抗肿瘤药物[精选].ppt

抗 肿 瘤 药 Cancer  new growth of tissue resulting from a continuous proliferation of abnormal cells that have the ability to invade and destroy other tissues. Cancer, which may arise from any type of cell and in any body tissue, ??is not a single disease but a large number of diseases ??classified according to the tissue and type of cell of origin. 恶性肿瘤  严重威胁人类健康的常见病和多发病 ??死亡率第二位 –仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法  手术 ??放射 ??药物 –但是很大程度上仍以化学治疗为主 基础研究推动药物的发展  对肿瘤特性的研究进展 –分子生物学、细胞生物学的研究 为药物提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究 –细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据 细胞周期，癌症 与诺贝尔奖 细 胞 周 期  抗肿瘤药分类-作用原理和来源  烷化剂 ??抗代谢物 ??抗肿瘤抗生素 ??抗肿瘤植物药有效成分 ??抗肿瘤金属化合物 第一节生物烷化剂  生物烷化剂的定义 在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 ??进而与生物大分子中含有丰富电子的基团 –（如DNA、RNA或某些重要的酶类） –（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等） ??发生共价结合，使其丧失活性 毒副反应  属于细胞毒类药物 –对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 ??产生严重的副反应 –恶心 –呕吐 –骨髓抑制 –脱发等 作用原理 是一种很强的化合物，能与染色体DNA的反应基因交叉结合而抑制细胞分裂。 烷化剂分类-化学结构  氮芥类?? 乙撑亚胺类 甲磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 氮芥类—盐酸氮芥 发现-化学武器  发现-芥子气  来源于芥子气 –第一次世界大战期间作为毒气 ??烷化剂毒剂 –发现芥子气对淋巴癌有治疗作用 –由于对人的毒性太大，不可能作为药用 结构特点  烷基化部分（双-β-氯乙氨基） ??载体部分（本品为甲基） 载体部分  脂肪氮芥 –载体部分为脂肪烃基 ??改善药代动力学性质 –在体内的吸收、分布等 作用原理 作用原理 双分子亲核取代反应（SN2） –反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 ??属强烷化剂 –对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 –选择性比较差，毒性比较大 稳定性  缺点  只对淋巴瘤有效 –对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服 选择性差 –毒性大 –（特别是对造血器官） 结构改造  先导化合物----氮芥 ??降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 ??同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 氮芥类药物的修饰 降低氮原子的电子云密度 氮芥类药物的修饰 氮芥类药物的修饰 氮芥类药物的修饰 结构特点  在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯 发现-增加选择性的前药  在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 含磷酰氨基的前体药物 –在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用  发现-降低毒性  吸电子的磷酰基使氮原子上的电子云密度降低 氮原子的亲核性降低了氯原子的烷基化能力 使毒性降低 代谢 作用机理图  选择性 在正常组织中 –进行酶催化反应生成无毒化合物 ??肿瘤组织 –缺乏正常组织所具有的酶 抗瘤谱  用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 ??对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 ??毒性比其它氮芥小 一些病人观察到有膀胱毒性 –可能与代谢产物丙烯醛有关 类似药物  异环磷酰胺 曲磷胺 塞替派--乙撑亚胺类 结构特点 乙撑亚胺基团 思考：乙撑亚胺的作用是什么？ 前 药 以下药物哪个是生物烷化剂？ 卡莫司汀—亚硝基脲类 结 构 特 点 β氯乙基亚硝基脲 作用特点 能提高脂溶性较强，使其易通过血脑屏障 －－对脑瘤等有效 作用机制 卡莫司汀的类