【2017年整理】最新型抗高血压药(血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂).docVIP

新型抗高血压药：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 [摘要] 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂是新一类抗高血压药物，也是目前国际上的研究热点之一。其作用机制为直接作用于血管紧张素Ⅱ受体，使血压下降。本文从血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的发展概况、作用机制及构效关系三个方面进行综述。[关键词]血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；发展概况；作用机制；构效关系1 发展概况血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)在治疗高血压和其它心血管疾病具有较好的功效。其作用原理系抑制血管紧张素转化酶， 阻止血管紧张素Ⅰ变成血管紧张素Ⅱ， 从而减低由血管紧张素Ⅱ介导的一切作用，达到降压作用。然而，现发现在RAS系统中有相当一部分血管紧张素Ⅱ是由非ACE酶催化途径形成，即糜酶(chymase )通路形成[1]，该酶主要分布在心肌、肝、血管、皮肤等组织，在组织中形成血管紧张素Ⅱ。由此可知血管紧张素转换酶抑制剂并不能完全抑制AngⅡ的形成，一部分血管紧张素Ⅱ仍可从旁路(糜酶)途径生成，从而影响了ACEⅠ的疗效。而血管紧张素(AT)受体拮抗剂则不同，它主要在受体水平上起作用，故无论AngⅡ来源于AngⅠ或是糜酶的途径形成，它均具有竞争性拮抗AT1受体，从而保证了更有效和完全阻断AngⅡ的各种作用。此外，ACEⅠ抑制ACE时，也同时抑制激肽释放酶，使激肽降解减少， 结果循环中缓激肽蓄积而引起咳嗽的副作用， 而血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂就不影响激肽， 故无咳嗽、血管性水肿等副作用。血管紧张素II拮抗剂具有高度特异性，故在用于治疗高血压时其安全性和耐受性比其他降压药更佳。血管紧张素Ⅱ拮抗剂的研究始于1976年。当时第一个被发现的肽类药物是沙拉新(saralasin), 但其口服无效, 作用持续时间短, 又具有部分的受体激动作用而不能实际应用；80年代又对咪唑类化合物进行结构修饰后得到Exp6155和Exp6803 ,其对AngⅡ受体的亲和力分别提高了10倍和20倍, 但口服依然无效；自1994年Dupont公司发现第一个非肽类AT1受体拮抗剂氯沙坦（Losartan）以来，世界各大制药公司都参与了AⅡ受体拮抗剂的研究工作，相继合成并筛选出一大批具有较强降压活性的非肽类AT1受体拮抗剂。目前非肽类AT1受体拮抗剂以其与AT1受体亲和力强、选择性高、口服有效、作用时间长等优点被看好是一类很有前途的新型降压药和抗心衰药物，其中已经上市的药物有8个，进入临床研究阶段的化合物有40多个，它们大多是以氯沙坦为原型，对其各个部位进行结构修饰与改造而获的AT1受体拮抗剂[3-8]。如缬沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奥美沙坦, 组成一类新型的抗高血压药, 已上市并应用于临床[4]。AngⅡ受体拮抗剂药物都以“Sartan”结尾，因此，人们将其通称为沙坦类药物。其结构式如下：该药及活性代谢物能阻滞血管紧张素II的血管收缩作用和醛固酮作用。其主要是阻断存在与许多组织中如血管和肾上腺中的血管紧张素II的I型受体。由于该药阻滞了血管紧张素II受体结合位点，故能更为专一。当前国内有一亿人患高血压病，而得到治疗的尚不到3%。在美国据IMS战略小组灵活的预策系统，血管紧张素II拮抗剂进入高血压市场后三年即可进入美国充血性心力衰竭(CHF)市场。2 作用机制血管紧张素原是约有400个氨基酸组成的糖蛋白，主要在肝脏合成。肾素是由肾脏释放的高特异的酸性蛋白水解酶，它在血浆中可以水解血管紧张素原成为无升压活性的十肽血管紧张素II。存在于肾脏的血管紧张素转化酶(ACE)，能催化两种不同的反应:一是催化水解血管紧张素I(AngI)，去掉羧端(C端)的组氨酸和亮氨酸，生成有强烈收缩血管而使血压升高的八肽血管紧张素II(AngII)。血管紧张素II在氨基转肽酶的作用下，失去N端的门冬氨酸生成七肽的血管紧张素III(AngIII)，它能促使醛固酮释放，还能导致血压升高。血管紧张素转化酶另一作用能使有降压活性的缓激肽失活，生成无活性的七肽化合物。可见，在长期血压控制中就是通过RAS的AngII发挥关键作用，这也体现出血管紧张素II拮抗剂类药物的降压作用。AngⅡ受体至少有两种类型,即AT1和AT2,它们都属于7-跨膜G-蛋白-偶联的受体族系。人体如脑、心血管、肾脏、肝脏等一些部位,存在丰富的AT1受体；AT2 受体则主要分布在脑、肾上腺髓质、子宫等部位,在成熟组织中仅呈低水平。大多数成年血管组织(除非损伤后) 缺乏AT2 受体。AT1能调控AngⅡ所有重要的心血管活动,包括升压效应,促平滑肌细胞收缩,醛固酮释放,体液调节以及左心室肌和动脉壁细胞的生长和繁殖。研究表明,通过AT1受体激活磷酸肌醇磷脂或钙旁路或抑制腺苷酸环化酶活性介导AngⅡ的全部反应。AT2 受体亚型在成人组织有相似的调节功能,尤其是在组织损伤如血管/心肌肥厚或梗死后。由此