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脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液 无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 作者：马涛 职务：质量管理与研发高级总监 日期：2009-7-15 1.简介 脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11％）注射液，费森尤斯卡比公司。）-PQ-R1总结了对三批验证生产中配制灌中微生物初始污染量的数据： 批号/取样点 配制结束的微生物污染水平cfu/100ml T5700氨基酸配制罐 T5600葡萄糖配制罐 T2700脂肪乳灌装罐 80CE801 5 2 3 80CE802 8 3 0 80CE803 2 0 1 该验证数据说明配制过程能杀死大部分生长态的微生物，药液在过滤前的污染水平已经很低，原料的微生物限度标准足够严格。 生产方法中规定各药液灭菌前污染菌浓度纠偏限度为100cfu/100ml,与公司多年生产的其他输液类产品相同。 ⑵　配制过程中来自环境和人员操作的微生物 尽管采用了密闭性良好的配制灌装系统，能有效防止环境微生物的侵入，但加强环境和人员微生物的控制有助于进一步降低产品污染风险。 配制间和灌装间的生产环境为符合欧盟标准的C级，药液暴露的灌装环境局部为A级。空调净化系统系符合欧盟规范的计算机自控的恒风量系统，主要房间风量经初始调整验证确定后，24小时恒定风量连续运行，从而保证各房间换气次数及相邻房间之间气流方向的恒定。风险最大的房间为灌装间，设计送风量10600m3/h，75％循环风，按每人每小时40m3新风量的洁净室设计规范，理论上可容纳60人同时工作。房间风量设计和实测结果见下表： 设计风量　m3/h 实测风量 m3/h 灌装间 10600 10694 氨基酸配制间 6010 6985 葡萄糖配制间 4480 5100 药液中转（储存）间 4260 5171 SOP10-120规定了空调净化系统高效过滤器、风量和层流系统风速的再验证，应每半年进行一次PAO(曾经为DOP)试验以及风速测定。 该洁净环境2009年4月经过静态验证，并于5月起转人动态监控。按SOP5-319的要求，最终灭菌产品C级及以上区域有生产时每周监控一次，连续无生产时每月进行一次静态监测。 从空调净化系统和洁净环境验证及监控数据看，空调系统和洁净环境均能符合设计要求。 ⑶　设备中残存的微生物 设备中残存微生物通过CIP出去，由SIP达到无菌保证。在设备内充氮气并维持正压以保证维持已建立的微生物洁净状态。其中，因长期储存药液，药液储罐至灌装机及其所属管道经CIP后必须经SIP，伴以最终充氮气保护，以达到并维持无菌状态；而配制系统则通过进行CIP达到微生物限度要求，并通过充氮气维持正压的措施保证微生物洁净标准。同时，配制系统也能进行SIP并通过了验证。 验证报告836-PQ-R1总结了配制、灌装系统SIP的验证结果。验证方法：通过经验对整个系统判断选取可能的冷点位置50个为测量点。将50根热电偶放置在测量点设备的外表面并用隔热材料包裹。运行SIP程序三次，记录F0值三组。所有150个F0值数据都大于17分钟。由于达到了过度杀灭的标准，决定不必进行微生物挑战试验。 清洁验证报告838-ClV-R1总结了三个验证批经CIP后的清洁验证数据，其中微生物清洁验证归纳如下： 批号 淋洗水 (≤5 CFU/100ml) 擦拭（＜10CFU/25cm2） 取样点数 结果 取样点数 结果 80CE801 13 一个1，其余为0 27 一个1，其余为0 80CE802 13 一个1，其余为0 27 全部为0 80CE803 13 一个1，其余为0 27 全部为0 验证证明系统经CIP能使微生物水平符合验证合格标准。 设备残存微生物的风险受控 ⑷　内包装材料中的微生物 内包装袋由爱尔兰工厂定点生产。在注册进口包装袋的过程中，对其生产、质量控制、储存、发运、接收、检验、储存、工厂使用等环节的质量可控进行了详细评估。公司制定了包装袋质量控制标准，微生物限度为100cfu/袋，远低于灭菌前产品微生物限度；细菌内毒素标准为50EU/袋，远低于每袋产品允许的细菌内毒素总量。上述控制使来自于包装材料的微生物和细菌内毒素降低到最小程度。另外，由包装袋进入药液的微生物至灭菌的时间通常不超过8个小时（一般为5小时），微生物繁殖的风险较小。SOP3-934规定了材料转移、使用过程的防止污染措施。 由包装材料向产品引入微生物的风险可以接受。 污染的种类 污染的种类无法预先控制。通过对超过微生物限度标准的污染菌进行鉴别，有助于预测细菌内毒素的质量情况并指导污染原因的调查。公司已有10多年使用API系统鉴别微生物种的经验，能为微生物污染原因调查提供技术支持。 时间 药液转移入储存罐、灌装及灌装后等待灭菌的时间，生产方法规定总共不超过48