原料藥质量研究中无机杂质的控制.docVIP

20060418 栏目 化药药物评价 标题 原料药质量研究中无机杂质的控制 正文 审评三部审评五室　傅萍　蒋煜  ??? 摘要：通过对药物无机杂质的引入途径、种类以及控制方法的讨论，以期申请人关注对原料药无机杂质的研究。??? 关键词：质量研究? 无机杂质 　　任何药物的非己成分均为该药物的杂质，按理化性质一般可将杂质分为三类：有机杂质、残留溶剂及无机杂质。目前申请人在研究过程中多将注意力集中在有机杂质和残留溶剂考察上，容易忽视对无机杂质的考察。由于无机杂质对药物的有效性、纯度、安全性等具有一定影响，应给予一定的重视。??? 一、引入途径和种类　　无机杂质多由生产过程中引入，在贮存过程中引入的可能性相对较小，一般包括以下几种途径：1、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；2、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；3、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。　　从上述过程来看，无机杂质一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质（例如：过滤介质、活性碳等）。按性质可分为信号杂质（或指示性杂质）和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映药物的纯度水平，如氯化物、硫酸盐；有害杂质对人体有害，可在体内蓄积，主要指砷盐、重金属等。下表是ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分。??? 表一：ICH和美国药典对杂质种类的划分以及进一步细分  ??? 二、杂质检查　　通常来看，如果在生产过程中可能引入无机杂质时，则应进行针对性研究，由于药物降解产生无机杂质的可能性相对较小，在稳定性研究中一般可不做考察。??? （一）无机阴离子　　中国药典纳入的无机阴离子包括硫酸盐、氯化物、硫化物、氰化物、磷酸盐、含磷物质、氰酸盐、碘化物、碘酸盐、硝酸盐、氟化物、溴化物、硫代硫酸盐等。　　硫酸盐、氯化物：信号杂质，多用于不能以其他更直接的方法控制确切的杂质时，考察样品纯度是否达到一定要求，不作为质量标准的普遍要求。中国药典纳入的几种药物限度分别为：丙磺舒（氯化物0.018%）、磷酸咯萘啶（氯化物0.0.3%）、富马酸亚铁（硫酸盐0.2%）。??? 硫化物：有毒杂质，应注意药典附录硫化物检查法中标准硫斑固定为5μg的硫(s)，供试品的量应与之匹配。中国药典纳入的几种药物限度分别为：黄凡士林（0.00017%）、对氨基水杨酸钠（0.001%）。　　氰化物：有毒杂质，药典收载中纳入两种方法，可以检出达到痕量级。中国药典纳入的碘解磷定限度为0.0005%。??? （二）金属离子与重金属　　中国药典纳入的金属离子包括碱金属，碱土金属、铜、锌、镍、铅、铁、硒、砷盐等。对重金属的检查不同于对单一金属离子的检查，后者是具有针对性的。? ? 硒：毒性杂质，主要来源于生产工艺，如某些甾体激素类药物，在生产中使用了二氧化硒脱氢，可能引入该杂质。中国药典纳入的醋酸曲安奈德限度为0.005%。?? ?砷盐的检测在中国药典2005版二部收载有两种方法：古蔡氏法和Ag-DDT法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)。一般可根据需要任意选择，须注意的是各供试品中规定含砷限度不同,采用改变供试品取用量的方法来适应要求,而不采用改变标准砷溶液取用量的办法。因标准砷斑过深或过浅均会影响比色的准确性.，一般取用2ml标准砷溶液进行检测。而砷盐的定量可采用Ag-DDT法，通过制备标准曲线准确测量砷盐的浓度，也可以通过原子吸收、原子荧光、ICP-MS制备标准曲线进行定量，精度可以做到ppm-ppb级。中国药典纳入的几种药物限度分别为：氯化钠（0.00004%）、枸橼酸铁铵（0.0005%）、磷酸氯喹（0.0005%）。　　重金属指在pH3.5的醋酸盐缓冲液的条件下能与显色剂（硫代乙酰胺试夜）或硫化钠作用的所有金属盐类的总称。包括银、铅、汞、铜、镉、铋、锑、锡、砷、镍、钴、锌盐等，生产中遇铅的机会较多，又易在体内积蓄中毒，因此检查时多以铅为代表。中国药典2005年版收载有4种方法：　　第一法：一般应用于无机药物。溶剂一般为水、盐酸溶液或氢氧化钠溶液，必要时使用乙醇。适宜pH侄为3.0～3.5。一般均用水溶解后加入醋酸盐缓冲液（pH值3.5）2ml，酸度过大会影响沉淀的产生，降低检测灵敏度。同时以10～20ugPb/35ml与显色剂所产生的颜色为最佳目视比较范围，这在质量研究中对检验方法的指定有指导意义。如高铁盐在弱酸性溶液中会使硫代乙酰胺水解生成的H2S氧化析出乳硫，产生浑浊，影响检查。可加入抗坏血酸。必要时采用内消色法和外消色法两种方法。?? 　　第二法：适用