立体化学 1[精选].docVIP

立体化学（一） 前言 1、手性 手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子［1］。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。人类的生命本身就依赖于手性识别。如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。 D-(+)-甘油醛 D-(-)-核糖 D-(+)-葡萄糖 D-(+)- 果糖 L-氨基酸 人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan［2］。当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。20世纪50年代中期，反应停(沙利度胺，Thalidomide)作为镇静剂，有减轻孕妇清晨呕吐的作用而被广泛应用。结果在欧洲导致1.2万例胎儿致残，即海豹婴。于是1961年该药从市场上撤消。后来发现沙利度胺R型具有镇静作用，而S型却是致畸的罪魁祸首。研究人员进一步研究发现沙利度胺任一异构体在体内都能转变为相应对映体，因此无论是S型还是R型，作为药物都有致畸作用。 1984年荷兰药理学家Ariens极力提倡手性药物以单一对映体上市，抨击以消旋体形式进行药理研究以及上市。他的一系列论述的发表，引起药物部门广泛的重视。2001年诺贝尔化学奖授予了3位美日科学家，表彰他们在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域所做出的重大贡献。目前，研究和发展新的手性技术，借此获得光学纯的手性药物，已成为许多实验室和医药公司追求的目标。 如何检验物质具有手性？手性物质具有一特殊性质——旋光性，将纯净的手性物质的晶体，或是将纯净的手性物质配成一定浓度的溶液，用平面偏振光1照射，通过手性物质的偏振光平面会发生一定角度的旋转，这称为旋光性。这种偏振光的平面旋转可左可右，以顺时针方向旋转的对映体，称为右旋分子，用“+”或“d”表示；以逆时针方向旋转的对映体，称为左旋分子，用“-”或“l”；如果将互为对映体的手性物质等物质的量混合后，以偏振光照射，而偏振光不发生旋转，称为外消旋体或外消旋混合物，外消旋体是由于左旋分子和右旋分子发生的偏振光旋转相互抵消，而使通过的偏振光的旋转不能被检出。因此，利用旋光性可以检验物质的手性，但要注意物质的纯度。 (2R,3R)-(+)-酒石酸 (2S,3S)-(-)-酒石酸 (2S,3R) -酒石酸 　　另外，许多物质分子中并不是只有一个决定手性的碳原子，在分子内也会存在互为对映体的碳原子，这样的分子如果用偏振光照射，偏振光也不会发生旋转，称之为内消旋体，因为是分子内部的互为对映镜像原子对偏振光的旋转相互抵消，而使偏振光的旋转不被检出。 2、药物的手性 ?据统计，1800个药物，具有手性中心的就有1026种，占57％。现在市场上只有61种药物是以单对映体形式存在，其余均为外消旋体(左、右旋各半)混合形式。研究表明，不同的对映体在人体内的药理，代谢过程，毒性和疗效存在着显著差异［2－5］，大致有以下几个类别： 2.1? 对映体之间有相同或相近的某一活性 ?如丙氧芬右旋具有镇痛作用，左旋具有镇咳的作用，二者作用相似。而普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S－(-)异构体的抗凝血作用比R－(+)体强2 6倍，但S－(-)异构体在体内消除率亦比R－(+)体大2—5倍，所以，实际抗凝血效力相似。 ?2.2? 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性 ?一般认为若某一对映体只有外消旋体的1％ 的药理活性，则可以认为其无活性。因为这微小的活性可能来源于掺杂于该单一对映体中微量的活性单一对映体。例如氯苯吡胺(扑尔敏，Ehlorpheniramine)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的s－(-)－异构体是抗菌活性体，而R－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。 Ofloxacin ?2.3? 对映体有相同、但强弱程度有差异 ?某一活性抗癌药环磷酰胺(Ey－elophosphamide)