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第三十九章 β-内酰胺类抗生素 第一节 青霉素类过敏反应 一、青霉素类过敏反应机制 青霉素类抗生素（penicillins）高效、低毒，临床应用十分广泛。但其过敏反应发生率居各类药物之首，尤其是过敏休克危害极大。青霉素过敏反应包括速发型过敏反应和迟发型过敏反应，前者临床表现有过敏性休克、荨麻疹等，属IgE介导的超敏反应；后者临床表现为斑丘疹、接触性皮炎等，T细胞可能参与这类反应。 （一）药物结构与过敏机制 1.免疫原性 根据现代免疫学理论，作为一种过敏原必须有特定的抗原决定簇以及多价等必要条件，因为只有抗原与两个IgE分子形成桥式结构才能引起I型过敏反应。现在临床上应用的青霉素类分子量均小于1000 KD，且一个分子上只有一个抗原决定簇结构，因此它们本身无免疫原性，但可通过内酰胺环与蛋白质、多肽等大分子载体结合成完全抗原或本身聚合成多价半抗原后，而诱发过敏反应。近来研究表明，青霉素类也可直接与T细胞表面的MHC-肽复合物分子结合而不需要抗原呈递细胞的呈递，即可刺激T细胞增殖而诱发进一步的反应。 2. 主要和次要抗原决定簇 根据蛋白质、多肽等与青霉素类分子的结合位点不同而分为主要抗原决定簇（major antigenic determinant）和次要抗原决定簇（minor antigenic determinant）。青霉素类的内酰胺环打开，与组织蛋白等结合形成青霉噻唑抗原决定簇（penicilloyl determinant），即主要抗原决定簇；其他一些共轭物如penicillanyl、penicillenate、青霉烯酸、penamaldate、penaldate、D-青霉胺和penicoyl等，则为次要抗原决定簇。所谓“主要”和“次要”抗原决定簇主要指结合物量方面的差异，而不是指其在临床或免疫学方面的重要性。如生理条件下，大约95％的青霉素分子与蛋白质共价结合后形成青霉噻唑基主要抗原决定簇，而其他次要抗原决定簇仅占5％。 早期研究多集中于主要抗原决定簇。对次要抗原决定簇的研究较少。近来有人对氨苄西林过敏患者，用皮试方法研究证明，93.3％的过敏性休克患者与次要抗原决定簇有关，80％有荨麻疹的过敏患者与BFO（benzylpenicilloyl）有关。有研究者制成青霉素G（penicillin G，PG）、阿莫西林（amoxieillin，AX）、氨苄西林（ampicillin，AMP）、青霉素V（penicillinV，PV）、氟氯西林（flucloxacillin，FLU）等5种青霉素类主要和次要抗原决定簇纸片，对临床130例青霉素过敏患者，采用放射过敏原吸附试验（RAST）检测了血清主要和次要抗原决定簇特异性IgE抗体，用酶联免疫吸附试验测定IgG抗体。证明有44例过敏患者IgE 抗体阳性，其中主要抗原决定簇IgE 抗体阳性占19.2％，而次要抗原决定簇为27.6％，次要抗原决定簇IgE抗体阳性率明显高于主要抗原决定簇。结果表明，荨麻疹患者和过敏性休克患者与主要和次要抗原决定簇均有关，但荨麻疹患者与主要抗原决定簇关系密切，过敏性休克患者与次要抗原决定簇关系密切。 3. 青霉素侧链抗原决定簇 通过研究与IgE 抗体结合的抗原决定簇的细微结构，对青霉素抗原有了更进一步的认识。青霉素抗原为不同的蛋白连接轭合物，其抗原决定簇的特异性区域涉及整个青霉素分子，可以是独特的侧链、噻唑环决定簇，也可以是侧链和／或噻唑环与β-内酰胺环共同形成的复合物。 4. 青霉素类特异性抗体 长期以来IgE被认为是介导过敏反应的关键，但近来研表明，人和小鼠超敏反应所致死亡也与IgG类抗体有关，肥大细胞或lgE缺陷小鼠也能被抗原诱导产生过敏性休克甚至死亡。用BPO-PLL和AXO-PLL作为抗原研究了荨麻疹和过敏性休克两组青霉素类过敏患者，证明两组过敏患者的两种特异性IgG抗体均明显高于对照组，但两组间IgG水平无明显差异。表明荨麻疹的发生与过敏患者体内BFO特异性IgG、IgE抗体有关，但与IgE关系更为密切；过敏休克患者除与BFO特异性IgE抗体有关外，还与BFO及benzyl penicillanyl（BPA）特异性IgG也有关，且BPA特异性IgG抗体可能更为重要。 5. 青霉素抗原决定簇多样性的临床效应 临床研究证明，有的患者表现出对大多数青霉素类均产生过敏反应，而有的患者仅对某个药物过敏。对38例青霉素速发型过敏反应患者，用皮试、RAST和RAST抑制试验，研究IgE抗体对青霉素类的特异性，结果发现多数患者的IgE均可识别所用的青霉素类。用RAST测定了青霉素过敏患者血清IgE对BPO和AX的阳性率，发现24例患者中有16例BPO阳性，6例AX阳性，另2例对BPO和AX均为阳性。采用RAST检出的44例过敏患者血清