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科学研究的结论可以是科技进步的基石，也可以是绊脚石 设计：将肿瘤干细胞核植入卵细胞，观察其是否可发育为正常胚胎 肿瘤干细胞 20世纪后半叶，分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解，也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。癌基因、抗癌基因、周期相关基因及蛋白质、凋亡相关基因及分子、信号传导系统、转移相关基因、耐药相关基因等研究乃至人类基因组计划的蓬勃开展，使人们从分子水平的不同侧面观察和理解肿瘤成为可能。信息学和网络技术的飞速发展，让人们只需鼠标一点，排山倒海般的文献便尽收眼底。尽管如此，人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃，若干推论仍属假想。对此，被普遍接受的解释是，技术的发展及人们对肿瘤细胞分子突变的理解，还没有达到应有的水平。第二种尚不易被接受的解释则是人们的研究方向发生了偏差。正如美国肿瘤学家哈纳汉（D. Hanahan）所讲：“很多人认为本世纪的前几十年，我们对肿瘤发生及治疗的研究仍要沿袭此前几十年的方式，越来越复杂的文献将继续堆积到本已极为复杂的文献堆中，但我们期待着另一种完全不同的研究方式诚然，这种改变首先依赖于技术的进步，但最根本的改变还有赖于观念的更新。”[1] 尽管他并未说明“观念的更新”指的是什么，但若干研究结论确实已经暗示，过去几十年的研究思路和思维方式可能已经发生了偏差。由于坚信肿瘤的发生起源于细胞特定基因的改变，肿瘤发生的机理最终必须在基因水平得到解释，对肿瘤的控制最终也必须通过对基因的干预才能实现，过去几十年大多数肿瘤研究都致力于寻找癌细胞基因的突变或表达异常。尽管大规模、高通量的基因分析技术应用日益广泛，但由于肿瘤细胞基因组结构的高度不稳定性，这些基因突变又总是处于时间依赖性、空间依赖性和个体依赖性的变化之中，如何从成千上万的突变中找出真正有意义的、肿瘤共性而又是肿瘤特异性的改变，实际并非易事。每一个新发现带来的惊喜常常伴有随之而来的矛盾和困惑。爱因斯坦认为，一种理论正确性的重要标志是其逻辑上的简洁性。基因突变理论由于其日益突出的复杂性和不和谐性，在解释肿瘤的成因时已经遇到了不可回避的矛盾。笔者坚信，肿瘤的发生肯定有其具有普遍意义的、能解释肿瘤各种生物现象的简洁的机理，不必用繁杂多变的基因突变来解释，但基因突变又可被纳入其中。重要的是，这种认识隐含着解决肿瘤问题的最佳思路。正如哥白尼如果不提出日心说，人们仍然要在托勒密地心说的统治下费劲地理解天文；爱因斯坦如果不提出相对论，人们仍然要在牛顿经典力学的限制下费劲地理解时空一样，肿瘤学的研究，也已到了必须在观念上发生改变的时候了。肿瘤发生：基因外因素的重要作用从1960年代癌基因的发现，到1970年代末发现抗癌基因；从1960年费城染色体的发现，到染色体分带技术进一步提高后，染色体异位和融合基因在白血病、淋巴瘤的发生和分类中认识的深化；从实体瘤中相对特异的基因突变，到大肠癌发生过程中序列基因突变的分析；从基因表达的异常到基因扩增、甲基化等基因修饰的改变，所有这一切无不给人这样的感觉：肿瘤是一种分子病，是基因改变的结果。这一结论也界定了肿瘤学研究的主流，无论是发生机理研究还是治疗，人们无不试图从基因水平寻找答案。不妨将这种基于基因改变导致肿瘤形成的理论称为基因突变理论。基因改变包括染色体数目的异常和结构的异常（异位、丢失、点突变、扩增和微卫星不稳等）。该理论认为：细胞内系列的基因突变是引发肿瘤的根本原因，因此肿瘤是单克隆的，正常细胞恶变为肿瘤细胞后其后代细胞只能是肿瘤细胞；肿瘤的产生是基于基因水平的细胞增殖和凋亡控制机制的缺陷，特定的基因突变引起了增殖和凋亡这一对矛盾的不平衡，信号传导和周期相关基因、凋亡相关基因的突变是问题的关键；肿瘤细胞几乎所有特点，包括低分化状态、自主性增殖、侵袭转移及多药耐药等，都可归因于特定基因的异常；几乎所有的致癌因素（物理的、化学的、生物的）都作用于特定基因，通过诱发基因突变起作用；控制癌症最有前途的途径是基因干预——修正突变的基因或引入自杀基因。但是，基因突变理论在解释肿瘤的成因时，的确存在着若干难以回避的矛盾。肿瘤细胞的基因组表现出极度的不稳定性，随时间和空间的变化而持续地变化[2, 3]。虽然某些基因改变有一定的代表性，如白血病和淋巴瘤中相对特异的染色体异位、K-ras和P53基因的突变等，但同一器官的肿瘤在不同的群体乃至同一群体不同个体中，表现为不同的基因突变谱；同一肿瘤组织内不同的癌细胞，也呈现不同的细胞遗传学和分子遗传学表型[3]。尽管可以把这种不稳定性归因于监控机制的失常，并引入致突基因（mutator）的概念如突变的P53基因[4]，但实体瘤中大多数致突基因实际上存在于肿瘤发生的进展期或晚期阶段。动物实验表明，畸胎癌细胞向早期动物胚胎移植可以产生发育正常的嵌合型小鼠，说