第九章化学合成治疗药-2013[精选].ppt

抑制病毒复制初始时期的药物 金刚烷胺 奥司他韦 干扰病毒核酸复制的药物 利巴韦林、阿昔洛韦 抗艾滋病药物 齐多夫定 三环胺类 金刚烷胺 核苷类 利巴韦林、阿昔洛韦 其它类 膦甲酸钠 金刚烷胺类 金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。 一、抑制病毒复制初始时期的药物 Amantadine Hydrochloride 三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐 Tricyclo[3.3.1.13,7]decan-1-amine hydrochloride 饱和的三环葵烷 刚性笼状结构 金刚烷胺盐酸盐 48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 对称的三环状胺 -可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 有效预防和治疗所有A型流感毒株。 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。 口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2为15～20hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的报道 又名达菲 前药 根据电子等排原理 治疗流感，高致病型 禽流感，生物利用度可达80% 1.阿昔洛韦　 Acyclovir 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤 疱疹病毒的首选药物 二、干扰病毒核酸复制的药物 性质和作用 药理作用：在细胞内经病毒的胸苷激酶迅速转化为阿昔洛韦三磷酸酯，抑制病毒DNA聚合酶 作用机理与代谢拮抗有关 体内代谢 口服吸收差，生物利用度低（15-20%），大部分药物自尿排出体外，15%被代谢 局部、口服、静脉给药 广谱抗病毒药，特别是疱疹病毒：带状疱疹病毒，病毒性角膜炎，病毒性脑膜炎 病毒性肝炎 与齐多夫定合用治疗晚期艾滋病，疗效显著 巨细胞病毒(CMV) 水痘和带状病毒 长效 前药提高生物利用度 4 3 2 1 1 Ribavirin 1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺 1-β-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide 三氮唑核苷，病毒唑 利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄。 吡唑呋喃菌素 间型霉素 焦土霉素 于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 。 Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。 X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的 晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。 广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现艾滋病前期临床症状 氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，体内毒性降低 5′-磷酸酯、3′，5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三乙酸酯也有一定的抗病毒活性 核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失 将1，2，4-三氮唑变成1，2，3-三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失 2′ 3′ 4′ 5′ ′ 三、抗艾滋病药物 AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome） 获得性免疫缺陷综合症 HIV:人类免疫缺陷病毒 HIV-1：致病力、传播力特别强，现分布于全世界 HIV-2：非洲的西海岸 1982,首个病例在美国发现 1985，我国发现艾滋病例，据联合国艾滋病规划 署估计，全球范围内，约有3300万人感染爱滋病， 中国占78万感染者，发病 者为15.8万。 1