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第三十二章　胰岛素和口服降血糖药 糖尿病 是一组代谢病，主要是由于胰岛分泌及作用缺陷，或两者同时存在所引起的糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。 临床以高血糖为主要特征，久病可以引起多个系统损害。 绝大多数DM分为两大类： 1型(1/2million): due to virus, chemical toxin or autoimmune antibodies 2型 (the remaining 80-90%): genetic factors are apparently causal. 还有其他特殊类型（药物引起，遗传伴发）及妊娠糖尿病 20世纪90年代1型糖尿病发病率(1/10万) 　　人群　　芬兰　　美国　　日本　　中国 　　发病率　35.5 　　15.8　　　 1.5 　　0.7 发病率增加最快的是由穷到富急剧变化着的发展中国家。 1型DM主要是胰岛β细胞破坏使胰岛素分泌绝对不足所致。易感个体对环境因素，特别是一些亲胰岛病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏。这类患者需靠胰岛素维持生命。 2型DM占DM总数90%以上， 2型DM主要因为胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低引起的代谢紊乱。 急性并发症：酮症酸中毒，高渗性非酮性昏迷 慢性并发症：动脉粥样硬化、冠心病、脑血管意外、肾小球动脉硬化、肢体缺血性坏死，肾病、糖尿病视网膜病、心肌病等微血管病变、以及糖尿病神经病变、白内障、青光眼、骨质疏松及皮肤病等 一、病理生理 （一）糖代谢紊乱 1、摄入的糖不能进入细胞内，不能进入三羧酸循环产生能量，机体消瘦 2、肝糖原转化为葡萄糖，不被利用。高血糖、尿糖，高血浆渗透压引起口渴。 （二）脂肪代谢紊乱 1、高脂血症、 高脂蛋白、高甘油三酯、高游离脂肪酸 2、酮体量过大，血酸度升高，调动Na+、 K+ 、HCO3- 电解质大量丢失，机体出现酮症酸中毒、昏迷死亡 （三）蛋白质代谢紊乱 1、低蛋白血症 2、负氮平衡 3、细胞免疫与体液免疫力下降 （四）、酸碱平衡紊乱 1、酮症酸中毒 2、乳酸中毒 3、肾功能晚期尿毒症酸中毒 4、严重失水酸中毒 （五）、糖基化血红蛋白及糖基化蛋白 糖基化血红蛋白：氧解离困难，组织缺氧, 血管扩张 微循环病变,血小板功能和抗凝机制异常，血黏度增高，易于凝聚 高密度脂蛋白（HDL）糖基化，清除胆固醇能力降低 低密度脂蛋白 （LDL）糖基化 氧化 动脉粥样硬化 糖尿病与心脑血管疾病密切联系 HbA1c每降低1％，可使心肌梗死发生的危险性降低14％、发生心衰的几率降低16％、发生脑卒中的几率降低12％、发生微血管病变的几率降低37％、外周血管病相关的截肢或死亡危险性降低43％ 因此，严格控制血糖对于糖尿病患者十分重要。 2型糖尿病发生新机制 一种多功能的信号蛋白β-arrestin2能与胰岛素受体形成信号转导复合体， β-arrestin2是这一信号复合体的结构核心，将上游的胰岛素受体与下游的激酶信号分子偶联起来，从而促进机体对胰岛素的敏感性。 β-arrestin2水平的降低与功能缺失，致使该信号复合体不能正常形成，直接导致胰岛素耐受和2型糖尿病发生。 在2型糖尿病患者和模型小鼠中，β-arrestin2表达显著降低，而补充β-arrestin2可以有效缓解胰岛素耐受和2型糖尿病症状。 提示β-arrestin2及蛋白/受体复合体有望成为研发胰岛素耐受相关的代谢性疾病治疗药物的新靶点。 《Nature》2009.1.5中科院裴钢院士 糖尿病诊断 如空腹血糖在6.1～7.0mmoL/L，餐后2小时血糖在7.8～11.1mmoL/L之间为糖耐量异常，是早期糖尿病的表现。但是，这个标准仍然会使部分糖尿病患者漏诊。 美国提出的糖尿病诊断标准节点很容易记，叫做“5678”，就是说空腹血糖超过5.6mmoL/L，餐后血糖超过7.8mmoL/L，就要做进一步检查了，如果这些人做糖耐量试验，其中大约10％的人已经是糖尿病人了。目前国内还没有正式使用这个标准，如果有条件按照5678预防的话，就可以减少糖尿病的漏诊。 第一节 胰岛素 HbA1C和C肽 HbA1C的合成速度与近几个月血糖平均浓度成正比。（标准指标） 正常人：胰岛素原分泌胰岛素； T2DM：胰岛素原分泌胰岛素； RIA无法区分胰岛素原及胰岛素， 胰岛素实际结果检测结果； C肽更为准确反映胰岛素水平。 Insulin 的作用机制 胰岛素受体底物分别与不同的信号转导途径相关： IRS-1：对细胞生长的影响较大； I