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血管新生与疾病 病理生理学教研室 主要内容 概念 血管新生的分期与方式 血管新生的调控 血管新生与疾病的发生和防治 一、概念 在个体发育和器官组织的形成过程中,必有微血管形成,这些微血管按器官组织的功能不同,形成具有一定形状的三维结构,这就是器官组织的微血管血液注系统—微循环单位(microcirculatory unit). 血管系统形成有2个主要过程 Vasculogenesis —血管形成或称血管发生 主要发生在胚胎早期，由成血管细胞成长，是血管从无到有的过程。 Angiogenesis—血管新生 在原有毛细血管与（或）微静脉基础上通过血管内皮细胞增殖和迁移，从先前存在的血管处以芽生或非芽生（或称套叠）的形式生成新的毛细血管。是血管从少到多的过程 文献所指的血管生成实际上主要是指血管新生 二、血管新生的分期与方式 三、血管新生的调控 Hanahan、Folkman和Peper等提出了血管新生的平衡学说，即正常情况下血管新生的诱导和抑制处于平衡状态，一旦此平衡打破就会激活血管系统发芽长出新生血管 O`Reilly提出血管新生受到促进血管生成因子和抑制血管生成因子调控，这两种因子的平衡使血管处于正常的生长状态。 （一）血管新生诱导因子 1.血管内皮细胞生长因子（VEGF） 1983年首先由Senger等在豚鼠肿瘤腹腔渗液中以及多种肿瘤细胞培养上清液中发现使豚鼠血管通透性升高的因子，称之为血管通透性因子(vascular penitreit factor,VPF)。 1989年，Gospodarwiz等从垂体滤泡细胞培养上清液中分离出一种特异性的促进血管内皮细胞有丝分裂的因子，取名为VEGF。 现已证实血管内皮生长因子与以前发现的VPF是同一蛋白质，均由两条相对分子量为24000碱性糖蛋白单链的同源二聚体。 影响VEGF产生的因素 VEGF受体 2.成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF） bFGF（碱性成纤维细胞生长因子） —研究的最多，分子量为18000的碱性多肽 ，对内皮细胞有趋化性，直接刺激内皮细胞释放基底膜降解酶，并刺激内皮细胞的迁移和增殖，形成新血管。 3.促血管生成素和血管生成素 促血管生成素(angiopoietin,Ang)—是一种糖蛋白，相对分子量为70000，由血管内皮细胞和内皮前体细胞产生。 Ang有两个亚型，即Ang-1（促进血管生成）和Ang-2（抑制血管生成）。 Tie-2是Ang-1和Ang-2的共同受体。Ang-1 与Tie-2 结合后，趋化局部间质细胞，诱导间质细胞分化为血管周细胞和平滑肌细胞，刺激基质沉积而形成血管。 Ang-2是Ang-1的竞争性抑制物。 （二）血管新生抑制因子 1.血管新生抑制素（angiostatin) 2.内皮细胞抑制素（endostatin） 3.组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP） 4.凝血敏感蛋白-1（TSP-1） （血小板凝集素） 5.血小板因子-4（PF-4） 四、血管新生与疾病的发生和防治 (一) 肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗 实验 肿瘤的生长大致可分为2个时期 2.肿瘤血管新生的机制 肿瘤与VEGF VEGF引起血管新生的机理 3.抗血管新生治疗 抗血管新生疗法的优点 抗血管新生抑制剂应用情况 血管靶向疗法 （二）缺血性心血管病与治疗性血管新生 VEGF的反义cDNA可阻断VEGF的基因表达。 某些细胞因子，如 INF，IGF，IL-12等。 中和血管生成的多肽或其受体，如VEGF抗 体、VEGF的可溶性受体。 干扰血管基底膜和细胞外基质的抑制剂，如PEX、KB-R7785 。 其他，抗粘附分子抗体、基因治疗等 是特异的破坏已存在的血管的方法，从而诱导肿瘤坏死。如细胞因子TNFα大剂量时抑制血管内皮细胞，在四肢转移的黑色素瘤治疗中，四肢局部动脉注射大剂量TNFα，结果特异的破坏肿瘤血管，从而抑制肿瘤生长。 Tie-2受体主要在胚胎中表达，去除该基因，可见卵黄囊腔肿大，被主动脉破损、心肌小梁缺如、脑内大小血管几乎一样粗（提示芽生式新生受抑制）、神经外培层的血管芽生式长入受抑制。 血管生成素(angiogenin) —是一种相对分子质量141000碱性单链多肽，James 1983 年从腺癌细胞系培养液中提取并纯化，在实验中表现出强烈的刺激血管新生作用。可由正常细胞、淋巴细胞和肝细胞生成。是一种非血管内皮细胞源性有丝分裂原。 特点：不与肝素结合 体内低剂量即可表现出强烈的刺激