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多发性骨髓瘤病人预后相关lncRNA研究AbstractBackgournd：?lncRNA在肿瘤的发生发展的过程往往扮演着十分重要的作用，表明很多的lncRNA可能作为诊断或者判定肿瘤的潜在的标志物。然而，利用lncRNA表达评价多发性骨髓瘤病人的预后情况的研究并不多见。Materials and methods：我们从GEO数据库中获取了大规模的基因表达谱芯片的数据（包括GSE24080和GSE57317），我们从GSE24080数据集中注释得到相关lncRNA，然后找出于病人生存情况相关的lncRNA，利用这些lncRNA的表达量预测病人的预后，并且独立的数据集（GSE57317）中进行验证。并且我们进行了GSEA分析，找出lncRNA可能通过哪种生物学通路影响病人的预后。Results：对基因芯片进行lncRNA注释后，我们共得到2096个lncRNA，对这些lncRNA进行Univariable Cox regression分析后，我们发现共有176个lncRNA的表达与病人生存显著相关（p0.05）。通过这176个lncRNA的表达量对病人进行聚类分析后，我们发现聚类得到的两组病人生存率存在显著的差异，独立的数据集（GSE57317）中进行验证也得到了同样的结果。Stratified analysis表示该预测模型是独立于其他临床表型的，如serum beta 2-microglobulin（Sβ2M），serum albumin（ALB）和lactate dehydrogenase（LDH）浓度的。GSEA分析表明细胞周期、细胞周期过程中检验点的改变、细胞与细胞间的粘附都发生了显著性的改变，lncRNA可能是通过促进细胞增殖，抑制细胞粘附等表型促进了多发性骨髓瘤的进展。Conclusions：我们结果证明很多lncRNA可以作为评判多发性骨髓瘤病人预后的生物标志物。这样标志物可能对多发性骨髓瘤的发生发展具有重要的作用，其分子机制还需要更多的实验数据的证实。Keywords:lncRNA，基因芯片，多发性骨髓瘤，生存率，GSEA1 Introduction多发性骨髓瘤是由骨髓中单克隆血浆细胞异常积累引起的一种难以治愈的癌症[1]。多发性骨髓瘤是一种常见的肿瘤，其具有抑制性高、病理特征多等特点，发性骨髓瘤常常导致很差的预后。多发性骨髓瘤患者的存活时间为几周到10年不等，五年生存率仅为40%作用[2]。鉴定高风险的多发性骨髓瘤病人可以针对性的进行个性化治疗，这有利于改善病人的预后，提高病人的存活时间。长链非编码RNA（long non-coding RNA,lnc RNA）是一类长度超过200nt 的RNA分子，不编码蛋白或者只编码很短的多肽，起初被认为是垃圾序列，不具有生物学功能。但随着研究的不断深入，科学家发现，占基因组98%的这些非编码RNA分子，通过与DNA、RNA、蛋白质的相互作用，参与细胞的增殖、代谢、运动、自噬及凋亡等诸多生理过程，在基因表达调控网络中扮演着十分重要的角色，lncRNA参与基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录后调控，蛋白功能调节等多种重要的信号转导调控过程[3]。lncRNA的表达失调会引起基因表达异常，从而导致疾病的发生[4]。lncRNA可以为判断多种类型肿瘤的预后提供很多有用的信息[5-6]。利用表达谱数据判断病人的预后已经被应用于多种类型的肿瘤，例如：乳腺癌[7]、结直肠癌[8]、前列腺癌[9]以及非霍奇金淋巴瘤等[10]。然而，将表达谱数据用于临床中还碰到了很多问题，包括过度拟合，缺乏验证，患者间组织的异质性，瘤内异质性，忽视现在临床变量等。在现有的研究中，大规模整合多发性骨髓瘤表达谱数据和临床信息的研究并不多见，我们发现了与多发性骨髓瘤病人生存相关的lncRNA，并且利用这些l生存相关的lncRNA用于预测病人的生存情况，可能具有一定的指导临床评价的作用。2Materials and methods2.1多发性骨髓瘤病人GEO数据集以及相应临床信息我们从基因表达综合数据库（GEO）中获取了大量多发性骨髓瘤病人的表达谱芯片数据，并且根据相应的注释文件，获取其相关的临床资料。包括：GSE24080[11](Affymetrix HGU133_Plus_2.0 array) (/geo/query/acc.cgi?acc=GSE24080)数据集中558例多发性骨髓瘤病人，GSE57317[12](Affymetrix HG-U133_Plus_2.0 array)(/geo/query/acc.cgi?acc=GSE57317)数据集中55例多发性骨髓瘤病人。详细的多发性骨髓瘤病人的病理资料见Supplement table 1。2.2 芯片数据处理和lncRNA注释我们使用了