P-糖蛋白与癫痫耐药绪论.ppt

顾 浩 漯河市第二人民医院神经内科 一、癫痫定义 概念性定义 癫痫是一种以具有持久的致痫倾向和相应的神经生物、认知、社会心理等方面后果为特征的脑部疾病(2005年，ILAE和国际癫痫病友会)。 一、癫痫定义 实用性定义(新) 癫痫是一种脑部疾病，符合如下任何一种情况可确定为癫痫：1、至少2次间隔＞24h的非诱发性(或反射性)发作；2、一次非诱发性(或反射性)发作，并且在未来10年内，再次发作风险与两次非诱发性发作后的再发风险相当(至少60%)；3、诊断某种癫痫综合征。符合以下任何一种情况，可以认为癫痫已不存在：1、已经超过了某种年龄依赖癫痫综合征的患病年龄；2、已经10年无发作，并且近5年已停用AEDs (2014年，ILAE)。(吴立文，等.解读新的癫痫临床实用性定义，中华神经科杂志，2014) 二、流行病学资料 二、流行病学资料 三、癫痫耐药机制 ?癫痫耐药目前缺乏统一定义，并且耐药概念尚有争议。 ?2010年ILAE将癫痫耐药定义为：2种正确选择、可耐受的抗癫痫药物经足够疗程及剂量的单药或联合用药仍未能控制发作的癫痫。 ?有学者(Bodet R,et al.)认为，除对第一种抗癫痫药物耐药外，对随后连续多种单一药物或联合用药治疗均无效，并且排除假性耐药后即可诊断癫痫耐药。 ?癫痫耐药机制复杂，仍不十分清楚，主要有以下四种学说： ①多药转运体学说 在BBB上有多种多药转运体，如P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、主穹窿蛋白(MVP)、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)等，其功能是阻止可能有害毒性分子进入脑组织。AEDs要想发挥疗效就必须透过BBB，当这些转运蛋白表达增加或活性增强时，可阻止AEDs穿过BBB到达脑组织，降低AEDs在致痫灶的有效浓度。 ②药物靶点学说 是指AEDs作用靶点的分子结构、功能、位置的变化导致AEDs敏感性下降，这种变化可以是遗传基因所决定的，或者是获得性的，即伴随着癫痫发作同时发生，可能是发作、药物治疗的后果。AEDs控制癫痫发作必须作用于脑内的分子靶点，这些靶点包括电压门控式离子通道、神经递质受体以及影响神经递质释放、吸收、转运、代谢的酶。 ③神经网络重组学说 认为通过基因、神经递质或微环境的作用引起神经元变性坏死和胶质细胞反应性增生，残留神经元在错误信息的指导下向着非生理方向延伸，与下位突触形成异常连接，形成了病理状态下的兴奋性为主的神经环路，增加了发作的敏感性，并可避开一些重要的药物作用和生理屏蔽，导致癫痫耐药。 ④疾病自身严重性学说 耐药是与疾病自身严重性相关的固有特性，由疾病本身的病因学、病理改变所决定。如皮质发育不良本身有轻、中、重之分，直接决定其临床疗效。不同的癫痫综合征其严重性不同，如伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫(BECT)——正规抗癫痫治疗预后良好；不典型儿童良性局部性癫痫(ABPE)为BECT变异型——难以控制，预后不佳，常遗留轻至中度智力缺陷。 四、P-gp与癫痫耐药的相关研究 ? P-gp的结构及分布 P-gp是一个磷酸化和糖基化的能量依赖性跨膜外向转运蛋白，其分子量为170KD(包含1280个氨基酸)，由12个疏水跨膜区和两个胞内三磷酸腺苷(ATP)结合点组成，ATP结合点为底物转运提供能量。P-gp主要位于毛细血管近血管腔一侧和毛细血管外星形胶质细胞足突上，参与构成BBB。 2、P-gp对AEDs的影响 ①细胞水平 用同位素法测定细胞内的AEDs浓度，结果显示耐药细胞内AEDs浓度明显低于正常细胞(Tishler DM,et al.)。用高效液相色谱法测定耐药和正常细胞内AEDs的浓度，发现耐药细胞内AEDs浓度仅相当正常细胞内的1/4左右，对耐药细胞采用维拉帕米干预后，可以提高耐药细胞内AEDs浓度，直观的证实P-gp可以限制AEDs 进入细胞内(陈英辉,等)。 ②动物模型 研究发现耐药组中致痫灶P-gp的表达明显高于敏感组；加用高选择性的P-gp抑制剂后，耐药组大鼠的癫痫发作明显减少(Schmidt D,et al.)。在颞叶癫痫动物模型中，海马区P-gp表达增加，该区域AEDs的浓度显著降低(van Vliet EA,et al)。表明P-gp过表达与癫痫耐药有关。 ③癫痫患者 用逆转-聚合酶链反应(rt-PCR)定量分析了19例难治性癫痫患者手术切除的脑组织标本，其中11例样本的ABCB1 mRNA表达水平高于正常值10倍以上 (Tishler,et al.)，致痫灶周围组织细胞的P-gp表达是邻近组织的1.3～2.0倍(Kannan P,et al)。 ? 在癫痫患者的研究中，ABCB1 C3435T多态性与耐药可能存在一定