实例还原-6[精选].pptVIP

生物催化手性合成的反应实例 还 原 反 应 脱氢酶催化酮还原 脱氢酶能立体选择性地将酮催化还原为手性仲醇，反应过程中酶催化氢负离子从酮基的si 面或re面进攻将酮还原为手性(R)—或(S)－仲醇。 一般来说，绝大多数酶催化反应的立体选择性可用Prelog规则进行预测，即根据底物的立体结构，H从空间位阻小的方向进攻酮基，形成构象稳定的优势中间体。 常用脱氢酶的特点 酵母醇脱氢酶(yeast alcohol dehydrogenase YADH)、马肝醇脱氢酶(horseliver alcohol dehydrogenase HLADH)和羟基甾体脱氢酶(hydroxysteroid dehydrogenase，HSDH)均有商品化供应，它们催化酮还原反应的立体选择性遵循Prelog规则，一些微生物细胞(如面包酵母)作催化剂时也遵循此规则。 常用脱氢酶的优先底物结构图 酵母醇脱氢酶 酵母醇脱氢酶(YADH)的底物专一性强，只有醛和甲基酮才能作为其底物，而环状酮和非甲基酮均不能作为它的底物。上表中弯孢属、爪哇毛霉、假单胞菌属醇脱氢酶等，由于没有商品化酶供应，限制了它们的使用。 马肝醇脱氢酶 马肝醇脱氢酶(horseliver alcohol dehydrogenase， HLADH)是常用的脱氢酶，其底物专一性不强，因而可催化多种底物还原，应用广，缺点是立体选择性不高。 HLADH是由两个亚基组成的二聚体，每个亚基含有两个锌离子。该酶的三维空间结构已由x射线衍射法确定。 HLADH的最大用途是还原中等大小的单环酮(四到九元环)和双环酮，无环酮被还原的立体选择性低，具有空间位阻和分子结构大于萘烷的酮不宜作为该酶的底物。 具有空间位阻的笼状多环酮能被选择性还原。2—三环癸酮消旋体(1)被HLADH还原后，产生外醇和未反应的对映体酮，其对映体过量率分别为e e 90％和e e68％。 布氏热厌氧菌脱氢酶 马肝醇脱氢酶(HLADH)和酵母醇脱氢酶(YADH)不适宜将直链酮立体选择性还原，而布氏热厌氧菌醇脱氢酶(TBADH)可将直链甲基酮和乙基酮还原为相应的仲醇。 布氏热厌氧菌脱氢酶 TBADH是从嗜热微生物中分离得到的，其热稳定性好，可在85℃条件下使用。此外，TBADH还能耐受有机溶剂(如异丙醇)而不失活，而异丙醇可用于NADPH的再生循环。 ω-卤代烷基、甲基或三氟甲基酮被TBADH转变为相应的仲醇，并具有很高的光学纯度。但是，α、β－不饱和酮和两个取代基都大于乙基的酮则不能被该酶催化还原。 TBADH催化酮还原反应遵循Prelog规则，对正常大小的酮产生(S)－醇，但对小分子酮则立体选择性相反。 布氏热厌氧菌脱氢酶 TBADH的最大缺点是反应需要NADPH，尤其对于大规模合成来说，这是难以克服的困难。 最近的研究发现，NAD(H)—钒盐复合物[NAD(H)-V]在 TBADH催化的反应体系中可以较好地模拟天然NADPH的功能。NAD(H)—V在溶液中可以自发地形成催化剂量的NAD(H)和无机钒盐(HVO42-)，反应缓冲液中的咪唑可消除由钒盐引起副反应。 羟基甾体脱氢酶 羟基甾体脱氢酶 (HSDH)的最佳底物是烷基取代单环酮和二环酮。 酵母细胞催化酮还原 早在19世纪初，人们就利用酵母细胞作为生物催化剂。 面包酵母(Bake’s yeast)或称酿酒酵母被广泛用于酮的不对称还原。它使用方便，无需特殊设备，可在普通实验室中进行生物催化反应，使用成本低。 无环酮的还原 1.简单酮 简单脂肪族酮或芳香族酮被酵母还原时遵循Prelog规则,产生相应的(s)-醇，产物具有较高的光学纯度。 多数长链酮(如n-丙基酮、n—丁基酮和苯基酮)不能被酵母还原，只有长链甲基酮才能被酵母催化还原。连接酮基的功能基团上可以有氯、溴、硝基、羟基以及二噻烷基、甲硅烷基等。 无环酮的还原 无环酮的还原 2.β－酮酯 无环β－酮酯易被酵母还原为β－羟酯，后者可作为β－内酰胺、昆虫激素和类胡萝卜素等合成的手性源。 氢负离子H-按Prelog规则向羰基发生亲核进攻。还原醇的手性中心构型由底物结构决定，即与羰基两侧取代基的大小有关。 无环酮的还原 选用D-或L-型脱氢酶的抑制剂也可得到所需构型的产物，例如不饱和化合物(如烯丙醇或甲基乙烯酮)可抑制L-型脱氢酶，将使β-酮酯转化反应中D- β- 羟基酯的对映体过量率增加，而L- β- 羟基酯的光学纯度降低。将酵母固定在聚氨酯胶内会得到相同的结果。 无环酮的还原 3. α-单取代-β-酮酯 α-单取代-β-酮酯被酵母还原产生非对映体顺式和反式β-羟基酯，其产物的比率不