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肿瘤与细胞凋亡 TUMOR and APOPTOSIS 南开大学生命科学学院 张晓东 主要内容 细胞凋亡的概念及形态学特征 细胞凋亡的生物学意义 细胞凋亡的研究方法 细胞凋亡的诱导 细胞凋亡相关因子 细胞凋亡信号传导 肿瘤与细胞凋亡 细胞凋亡 的概念及特征 概念：1972年 Kerr and Wyllie 特征： 1. 形态学特征 2. 生化特征 细胞凋亡和坏死的主要区别 细胞凋亡的生物学意义 细胞凋亡与胚胎发育 尾芽的消失 神经系统40~70%的神经细胞会凋亡 70~95%的淋巴细胞要凋亡 疾病与细胞凋亡 AIDS 白血病 肿瘤发生 细胞凋亡的研究方法 1.根据形态学特征 光学显微镜 电子显微镜 2.根据生化特征 琼脂糖凝胶电泳 原位末端标记技术 3.流式细胞仪检测法 细胞凋亡的诱导 1.电离辐射 2.细胞因子 3.抗原和受体 4.免疫效应细胞 细胞凋亡相关因子 Caspase Family 1.结构 死亡受体信号 Bcl-2 family 的结构 Bcl-2蛋白的抑凋亡机理： （1）作为一种抗氧化剂 （2）与Bax结合成异源二聚体 （3）影响细胞钙离子的重新分布 （4）抑制细胞色素c从线粒体释放到胞浆 线粒体 IAP (inhibitor of apoptosis) family * * 主动性；生理性细胞自杀 凋亡激活信号；细胞内通讯；免疫效应子杀伤作用 细胞内信号调节；抑凋亡基因的表达 被巨噬细胞或邻近细胞吞噬、清除，不引起炎症反应 见于单个散在的细胞 细胞皱缩体积减小；膜完整良好；质膜起泡 细胞器基本完好；细胞破裂成凋亡小体 染色质凝缩、边集，呈新月体或环形；核破裂 对活体染料的排斥性；电镜；光镜；核荧光染色（荧光显微镜，流式细胞仪）；原位DNA片段标记 大片段DNA断裂→核小体间DNA断裂（DNA ladder) 被动性；病理性细胞死亡 细胞破坏；细胞损伤；免疫效应子杀伤作用 导致邻近细胞死亡、炎症反应和瘢痕形成 累及大片邻近细胞 细胞肿胀，体积增加；膜损伤，内容物外泻 细胞器（如线粒体和内质网）肿胀；细胞破裂 染色质聚集呈颗粒状；核溶解 活体染料排斥性丧失；电镜；光镜 DNA呈“涂片”状（晚期） 性 质 诱导机制 阻断途径 结 局 形态学特征 范 围 细胞外形 细 胞 质 细 胞 核 甄 别 生化表现 凝胶电泳 细胞凋亡 坏死 ? 流式细胞仪检测细胞凋亡 Caspase (ICE/CED-3 cystein proteinase) family Caspase 1 (ICE) subfamily Caspase 2 (ICH-1) subfamily Caspase 1 (ICE) Caspase 4 Caspase 5 Caspase 3 (CPP32) family Caspase3 (CPP32) Caspase 6 Caspase 7 Caspase 8 Caspase 10 Caspase2 (ICH-1) Caspase 9 图1. Caspase 家族分类 Caspase 激活途径 基因产物 功 能 Bcl2 凋亡抑制剂，可与Bax及Bak结合 Bclx 其L型抑制凋亡，S型促进凋亡，与Bax及Bak结合 Bclw 凋亡抑制剂 Bax 凋亡促进剂，可与BCL2,BCLXL,EIB19K结合 Bak 凋亡促进剂, 可与BCL2,BCLX,EIB19K结合 Bad 凋亡促进剂, 可与BCL2,BCLXL结合 Bid 凋亡促进剂, 可被caspase8酶切调控，高效诱导细胞色素C从线粒体泄漏到胞浆 MCL1 凋亡抑制剂 EIB19K 腺病毒凋亡抑制剂，与Bak和Bax结合 CED9 线虫中的凋亡抑制剂，BCL2的同源物 Bcl-2家族成员 Bcl-2 family Mechanism of Cyto