钙通道阻滞药刘明华__培训课件.pptVIP

* * * * 钙通道阻滞药 Chapter 21 离子通道药理学 Patch-clamp技术 新药开发 Na+,Ca2+,K+,Cl-等电流 分子生物学技术 单细胞电流记录 离子通道的结构与功能 药物作用机制 基因克隆及蛋白表达 通道蛋白功能测定 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Outside Inside [Na+]i = 10 mM [Na+]o = 140 mM [Ca++]i = 0.001 mM [Ca++]o = 2 mM [K+]i = 140 mM [K+]o = 4 mM [Cl-]o = 140 mM [Cl-]i = 15 mM Intra- and Extra-Cellular Ion Concentrations 钙通道的类型 钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔 高电压激活Ca2+ 通道： L，N，P，Q及R型 低电压激活Ca2+ 通道：T型 受体门控（ROC）:肌浆网与内质网 电压依赖 （VDC） 在心血管系统以L及T为主 Ca2+ Ca2+ Ca2+ 钙离子的生理意义 - + - + Ca2+ Ca2+ Ca2+ ★心脏慢反应细胞除极 （窦房结、房室结） ★心肌细胞收缩性 ★心肌细胞动作电位平 台期钙内流 ★平滑肌细胞紧张性 钙通道阻滞药 A B Ca2+ channels blockers 【定义】 选择性作用于电压依赖性钙通道，抑制Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。 又称钙拮抗药(calcium antagonists) 维拉帕米早期曾被认为是?-受体阻断药，后来发现其降低心肌收缩力而不影响动作电位，与心肌细胞脱钙现象相似,首次提出了钙拮抗药的概念。 1992年IUPHAR分类（根据VDC的亚型） Ⅰ类 选择性作用于L型钙通道的药物 Ⅰa类 二氢吡啶类 硝苯地平 nifeidipine、 尼莫地平 nimodipine 尼群地平 nitrendipine、氨氯地平 amlodipine Ⅰb类 地尔硫卓类 地尔硫卓 diltiazem、克仑硫卓 clentiazem Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米 verapamil 等 Ⅰd类 粉防己类：粉防己碱 tiapamil Ⅱ类 选择性作用于其他VDC的药物： T型：米贝地尔；N型：conotoxin；P型：某些蜘蛛毒 Ⅲ类 非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟利桂嗪等。 根椐应用的时间先后分为三代： 第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 应用广泛，稳定性稍差 第二代：非洛地平、尼莫地平 高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切 第三代：普尼地平、氨氯地平 高度的血管选择性、半衰期长，作用持久。 I II III IV 6 DHP PAA 苯烷胺类药物结合位点 二氢吡啶类药物结合位点 钙通道α亚单位的分子结构 【钙通道阻滞药的作用方式】 激活门 激活门 激活门 失活门 失活门 失活门 Ca2+ 静息态 失活态 激活态 复活 除极化 复极化 钙通道的三种状态 Ver Dil Nif 维拉帕米,地尔硫卓 亲水分子? 细胞膜内侧 ? 降低开放速率 ? 频率依赖性(通道开放越频繁, 阻滞作用越强) ? 对房室结作用占优势? 对心脏选择性高； 硝苯地平 疏水分子? 细胞膜外侧? 延长失活时间? 电压依赖性: 除极水平越高,阻滞作用越强 ? 扩血管作用占优势 ? 对血管选择性高。 【决定药物选择性的因素】 对心肌的作用 对平滑肌的作用 抗动脉粥样硬化作用 对红细胞和血小板结构与功能的影响 对肾脏的保护作用 pharmacological actions 1、对心肌的作用： （1）负性肌力作用 Ca2+内流↓?“兴奋-收缩脱偶联” ?心肌收缩力↓。 （2）负性频率和负性传导作用： Ca2+内流↓? 4相缓慢除极↓?窦房结自律性↓ 0相除极↓?房室结传导速度↓ （ 维拉帕米和地尔硫卓硝苯地平） 血管扩张→血压↓→反射性交感N兴奋→抵消部分负 性肌力作用→弱正性肌力作用（硝苯地平明显） 2.对平滑肌的作用 （1）对血管的舒张作用 Ca2+内流↓→舒张血管（小A），降低血压 扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑