新药安全药理学研究及进展__培训课件.ppt

炎症标志 CRP、IL、TNF-α Fas、CD40 Ligand、基质金属蛋白酶MMP、髓过氧化物酶MPO 急性损伤标志 肌钙蛋白cTn、髓过氧化物酶CK-MB、心脏型脂肪酸结合蛋白H-FABP 心脏应激标志 BNP NT-proBNP、肾上腺髓质素Adrenomedullin、ST2 心脏损伤生物标志 Lancet Vol 378 July 30, 2011 心脏损伤标志 安全药理在生物学的发展 单抗不要求进行单独的安全药理实验(ICH S6) 安全药理CV整合到重复给药的毒理学研究中 呼吸系统整合到CV中 遥测系统引进视频记录 临床试验采用体内体外仿真模型获得安全药理数据 安全药理其它新进展 趋势展望 小 结 New, Robust, Reliable, Reproducible, Predictive assay 用于诊断目的的一个理想的心脏生物标志的优良特性 QT/QTc Prolongation IKr Inhibition Delayed Ventricular Repolarization Arrhythmia ADDITIONAL RISK FACTORS IKr inhibitory potency: can help predict risk of QT/QTc prolongation is a biomarker for increased risk of Ventricular Arrhythmias is not a biomarker for Torsade de Pointes ICH要求 IKr TdP ICH要求 Early after-depolarization（早后去极化）? TdP Drug Class Date Withdrawn Terfenadine Antihistamine Feb 1998 Sertindole Antipsychotic Dec 1998 Astemizole Antihistamine Jun 1999 Grepafloxacin Antibiotic Nov 1999 Cisapride GI Prokinetic July 2000 ICH要求 Drugs Withdrawn for TdP risk 采用离体动物或人体心脏细胞、培养心脏细胞系或克隆人离子通道的异种表达体系测定离子流 在离体心脏标本进行动作电位参数测定，或在麻醉动物中进行能体现动作电位周期的特异性电生理参数检测 测定清醒或麻醉动物的ECG参数 在离体心脏标本或动物进行致心律失常作用测定 QT间期延长非临床研究方法 ICH要求 QT间期延长非临床研究方法 ICH要求 Langendorff系统 QT间期延长非临床研究方法 ICH要求 ECG PR 间期, QRS 时间, QT 间期等 心脏功能 左心室压 变力性, 松弛性, 变时性 变更神经传导性 A-V 传导 单级动作电位 APD30 APD50 APD90 QT间期延长非临床研究方法 ICH要求 QT间期延长非临床研究方法 ICH要求 一般来说，临床上易诱发Tdp的药物的hERG IC50和有效游离治疗血浆浓度ETPC unbound 之间的比值大多小于30，因此药物对hERG作用的IC50是Cmax的30倍时，认为是可以接受的安全程度，出现假阳性结果的可能性也很低 安全窗应该考虑疾病的严重性和治疗的需要 对于如果不给予治疗就会死亡的疾病，如肿瘤，AIDS，一些感染性疾病等，IC50是Cmax的10倍可认为是安全的 对于较为严重的疾病，如中风、帕金森病、精神分裂症、癫痫症、哮喘症、关节炎等，30倍可以认为是安全的 对于较轻的疾病，如雷诺病、季节性鼻炎、湿疹等，100倍甚至更高的倍数才可认为是安全的 内 容 CFDA安全药理研究要求 1 ICH安全药理研究要求 2 安全药理研究趋势展望 3 2009 趋势展望 安全药理学政策法规不断完善 趋势展望 QT间期研究策略 体外电生理IKr研究 采用原代或表达的IKr通道蛋白(如由hERG编码的蛋白)评价药物对离子电流的影响 体内对QT的研究 从体内测定心室复极化，如QT间期检测结果进行评价 化学/药理的分类 可诱导人QT间期延长作用的药物如抗精神病类药物，组胺H1受体拮抗剂、氟喹酮类 QT间期研究策略 趋势展望 追加试验 离体心脏 麻醉动物 重复给药试验 动物种属和性别的选择 用代谢性诱导剂或用拮抗剂 用阳性药和参比化合物 其他通道的抑制作用 在多个时间点测定电生理参数 模拟病理状况和心律失常 综合风险评估 QT间期研究策略 趋势展望 Q