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信号传导与肿瘤 一、细胞信号传导 1.信号传导的基本组成 2.主要信号传导通路（pathway） 3.信号传导的调控 二、肿瘤信号传导 1.肿瘤信号传导异常 2.信号传导在肿瘤治疗中的应用 三、问题与发展趋势 细胞信号传导 真核细胞生物 形成独特的细胞结构 保持与外环境适时、适当的应变关系？ 维持细胞之间精确、协调的相互关系？ 生物化学网络系统—— 凋亡 第一信使 ligand （配体) 活动于细胞外的一些生物活性物质，能与受体特异性结合，在细胞间传递信息。 神经递质、内分泌激素、免疫球蛋白、细胞因子类、生长因子类、粘附分子等 生长因子（以刺激细胞生长的多肽）：生长因子受体都具有酪氨酸激酶活性；多样性；刺激细胞生长；特异性；家族性；交叉性。 细胞因子：包括白介素，血细胞刺激因子，干扰素等；最主要的特点是：他们的受体本身不具有激酶活性 激素、神经递质等：包括生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等。共同特点是通过G蛋白联结受体传递信号 抗原：各种抗原可通过与淋巴细胞膜受体结合，刺激淋巴细胞活化，进一步引起免疫效应。 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF):引起细胞调亡 细胞粘附因子cell adhesion molecules（CAMs） 粘附因子：细胞与细胞、细胞与基质的相互粘附作用在胚胎发育、炎症、伤口愈合以及免疫反应等过程发挥重要作用，在细胞粘附的信号传导过程在肿瘤侵袭、转移中亦发挥重要作用。 纤粘连蛋白，层粘连蛋白，胶原蛋白等； 、Cadherins、Integrins、 Ig超家族、 Selectin等 受 体 位于细胞膜表面或细胞内具有特异识别和结合功能的蛋白成分，与药物、激素、神经递质或自身活性物质等相互作用，传导细胞间信号，进而触发细胞内相应生物学效应。 1、通道性受体 “配体门控离子通道受体” 介导可兴奋性信号的快速传递 神经递质受体：乙酰胆碱（nAChR）、甘氨酸、GABA受体等 第二信使受体：cGMP、cAMP、三磷酸肌醇（IP3）、Ca2+ 2、酶活性受体 发动胞内耦联蛋白磷酸化反应， 调节细胞内信号传导和基因转录 RTK (receptor tyrosine kinase) 受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性， 可直接使靶细胞酪氨酸蛋白发生磷酸化反应。 结合配体→形成受体二聚体→激活自身TPK活性 →受体酪氨酸残基磷酸化 底物酪氨酸残基磷酸化 多种细胞生长因子受体： 表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素受体 受体本身不具有TPK活性，但含有TPK的结合位点。 结合配体→形成受体二聚体→结合并激活 受体耦联的蛋白酪氨酸激酶 *JAK家族 ：JAK-STAT信号传导通路 *Src家族 ：淋巴细胞信号传递 细胞因子受体： 白介素、干扰素、红细胞生成素、生长激素受体等 1、丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGF-β受体 2、酪氨酸磷酸酯酶受体：CD45蛋白受体 3、鸟苷酸环化酶（GC）受体：ANF受体 4、蛋白酶耦联受体：TNF家族受体 3、G蛋白联接受体 1.作用缓慢而复杂，通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性和多样化 2.大多数激素、神经递质、淋巴细胞活性因子、神经多肽的受体都是G蛋白联结受体。 3.这一类受体与酪氨酸激酶受体构成传导细胞生长信号的最主要的两条通路 特点： ①结合鸟核苷酸 非活化状态 受体结合后激活 传出促生长的信息 ②GTPase活性 水解 → 终止促生长的信息 G蛋白对受体讯号具有分散和会聚作用， 在受体和效应系统之间形成以G蛋白为中心的网络 “分子开关作用” (1)大G蛋白 三聚体：α、β、γ