(治疗精神分裂症药物临床评价的考虑要点.docxVIP

治疗精神分裂症药物临床评价的考虑要点审评中心化药临床一部杨焕王健赵德恒????? 精神分裂症(Schizophrenia)是精神疾病中的一种主要类型，是一组病因未完全阐明的，以基本个性改变，思维、情感、知觉和行为分裂，精神活动与环境不协调为主要特征的一类常见的精神疾病。其临床表现可分为阳性和阴性症状。阳性症状的特点是正常功能的过度发挥或扭曲，如幻觉、妄想、偏执狂；阴性症状则为正常功能的缩减或丧失，如社交障碍、感情淡漠、快感缺失等。患者的症状表现可以是其中一种,也可兼有两种症状表现。????? 欧洲药品监督管理局人用药品委员会曾于1998年发布了治疗精神分裂症药物临床试验的指导原则，并于2011年进行了更新。本文参考欧洲药品监督管理局人用药品委员会2011年2月最新发布的治疗精神分裂症药物临床试验指导原则，分别对精神分裂症药物临床评价的考虑要点和临床试验一般考虑两部分进行介绍。????? 本部分概括了治疗精神分裂症药物进行确证性临床试验时评价有效性和安全性的考虑，包括疗效评价工具选择、短期和长期试验疗效评价和安全性评价等方面的相关内容。一、有效性评价1. 疗效评价量表工具的选择????? 治疗精神分裂症药物的主要疗效指标应该是对各种精神分裂症症状的复合评价。通常被广泛接受的疗效评价工具为阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Symptom Scale，PANSS)及简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)，这两种工具可靠且经过验证。????? 次要疗效指标应该评估试验药物对疾病其他方面的作用，如报告临床总体印象量表（Clinical global impression，CGI）数据等。????? 如果所申请的药物是专门针对精神分裂症阴性症状治疗时，应使用评估阴性症状的特定评分量表。早期的量表（如BPRS）很少强调阴性症状，因此不适合用于此种评估。目前使用的PANSS阴性症状子量表和SANS（阴性症状评价量表）其可信性和有效性虽然得到证实，但存在量表中评价项目涵盖不全的问题，应该增加CGI评价弥补不足。鉴于上述所有量表的局限性，鼓励申请人开发新的适合阴性症状评价的量表。还应使用经过验证的量表工具评价药物治疗对认知和抑郁的作用，以利于区分精神分裂症阴性症状和抑郁症状。2. 短期试验的疗效????? 短期试验主要疗效终点应该是精神分裂症症状较基线的改变。这一指标可表示为末次评估时的终点症状评分与基线值之差。所得结果应从统计学显著性和临床意义两方面进行考虑。报告症状评分达到预先设定的改善标准的患者比例很重要，为此，临床结果应该进行有效率分析。同时还应记录在治疗过程中病情恶化的患者比例。一般认为，急性/加重症状患者其PANSS总分较基线降低30%以上具有临床意义，可以此作为有疗效反应的定义。作为灵敏度分析，建议按照获得轻度和显著改善的患者比例额外进行有效率分析。3. 长期试验的疗效????? 由于精神分裂症病程长（伴加重）并且需要终生治疗，因此需要进行双盲对照试验以证明能够维持急性期治疗的疗效。????? 评价维持疗效的主要疗效指标取决于临床试验的设计。如采用平行对照（安慰剂和/或阳性对照药）设计或随机撤药设计（Randomised withdrawal design）。????? 在平行对照设计试验中，主要疗效终点与短期试验相同，即终点的症状评分与基线值之差。由于治疗失败造成的脱落率可以作为一项重要的次要终点指标。????? 在随机撤药设计试验中，主要疗效指标是按事先定义标准确定的症状加重时间。症状加重患者必须与? 因其他原因退出的患者明确区分开。应该有足够长的随机治疗时间，以确保有足够数量的症状加重患者（事件率），达到与阳性对照药或安慰剂对比有合理的统计学把握度要求。????? 在平行对照和随机撤药试验中，应分析至预先规定时间点症状加重的患者比例。????? 在有些情况下，如果短期临床试验的剂量-反应关系数据不充分，可能需要使用多个剂量的试验药物进行长期治疗的剂量探索。4. 与疗效相关的重要考虑4.1 研究人群????? 患者的诊断和分类应遵循DSM-IV或ICD-10标准（建议随时更新），随后按照疾病的纵向进程进行基本的分类，如加重、缓解、发作间期的遗留症状或慢性疾病。由具备相关资质的精神科医生作出诊断并经评估工具如SCID-I（DSM-Ⅳ轴Ⅰ的定式检查）确诊。应记录其他描述性参数（伴随疾病、药物滥用）、人口学特征以及详细病史（疾病的持续时间、加重的持续时间及次数、未用药或曾用药状态、以及既往治疗）等。????? 急性期患者（有明显的阳性症状）对药物治疗的反应率一般明显大于慢性期患者。因此，如果在同一临床研究中入组处于不同疾病分期的患者，则建议进行分层随机