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浅谈新药人体耐受性试验须关注的事项 南昌大学医学院临床药理研究所 熊玉卿 新药临床试验的分期 新药临床试验是一个逻辑性强、试验步骤明确的过程； 早期小规模研究的信息，用于支持规模更大、目的性更强的后续研究； 新药临床试验分为4个阶段，即Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验； 各期临床试验的目的和试验设计是不相同的。 Ⅰ期临床试验设计与实施 研究的内容 人体耐受性试验 (tolerance trial) 人体药代动力学试验 (pharmacokinetics trial) 人体耐受性试验研究目的 首次观察人体对新药的耐受程度； 不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系 得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量范围。 　　 关注人体耐受性试验研究的意义 Ⅰ期临床试验是新药早期研发的重要阶段，而人体耐受性试验是新药Ⅰ期临床试验在人体内的初试，因此密切关注人体耐受性试验中各环节的设计与实施，可以尽早的发现药物的特点，尽可能降低受试者的风险，获取新药风险和受益比的信息和资料。 ?　　 耐受性试验中须关注的事项 如何选择受试者 参照指导原则来建立入选和排除标准； 男女各半? 男科和妇科用药特殊处理。 国外多选择男性作为受试者，原因可能如下： 女性为弱势，有自身生理特点，从伦理学方面考虑不宜纳入； 女性在临床试验实际实施过程较容易受到心理暗示，在知情同意书中所告知的的不良反应，有可能在女性患者中较易出现； 如果试验疗程超过4周，难以避开女性月经周期，则女性作为受试者也不适宜参加。 农民或民工 偏僻的山区找农民、或在民工当中选择受试者，这些人群也是弱势人群，选择他们进行人体耐受性试验是否有违赫尔辛基原则? 其代表性又如何? 当毒性较大应选择符合药物治疗指征的患者作为对象； 耐受性在正常人与患者间差异较大时宜选择符合药物治疗指征患者； 烧伤患者 某些高血压、心律失常、精神科的患者 在正常人试验的基础上实施? 按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。 原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7）组，低剂量组可用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近治疗量时，每组可增至6-8人。 耐受性试验中须关注的事项 起始剂量如何确定 有同样药临床耐受性试验参考（国外文献），取其起始量1/2作为起始剂量； 有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始剂量； 同类药临床治疗量的1/10。 改良Blach well法 (考虑安全性)：  两种动物急毒试验 LD50的1/600 两种动物长毒的有毒量的1/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案 Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的1/50-1/100 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒LD10的1/100  或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值 NOAEL(no observed adverse effect level)： 相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量 换算系数： 依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例 HED (human equivalent dose)：成人等效剂量的1/10 MRSD(maximum recommended starting dose)： 临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量 SF(safety factor) 根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数，提出容许限制，这种缩小的倍数称为安全系数。 将NOAEL乘以标准系数等于HED，再根据科学判断,从最合适动物得到的HED除以SF得出MRSD 耐受性试验中须关注的事项 最大耐受剂量的估计 同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化的剂量的1/10； 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量； 不宜从假想的II期临床试验拟用的给药剂量来反推耐受性试验设计的最大给药剂量 也应注意选择相关的适应症参考 耐受性试验中须关注的事项 终止试验标准的可操作性 在剂量递增过程中出现了下列不良反应，虽未达到规定的最大