外源化学物毒性作用的影响因素全解.pptVIP

外源化学物毒性作用的影响因素 【内容】 化学物因素：化学结构、理化性质，不纯物和化学物的稳定性 机体因素：物种、个体间遗传学差异，基因多态性，环境基因组计划，个体因素对毒性易感性的影响 环境因素：温度、气湿、气压 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞，达到有效的剂量、浓度，持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。 了解影响毒作用因素的意义 1.在评价化学物毒性时，可设法加以控制以 避免其干扰，使实验结果更准确，重现性更好； 2.人类接触化学物时，这些因素并不能控 制，因此，以动物实验结果外推人时，特别在制订预防措施时，都应予以注意。 化学物因素 一、环境化学物的结构和性质 （一）化学结构与毒性：构效关系研究 ★ 影响其毒作用的性质 ★ 影响毒作用的大小 1. 化学结构与毒作用性质 苯：麻醉作用、抑制造血机能； 甲基苯、二甲基苯：对造血机能抑制作用不明显； 苯胺、硝基苯：形成高铁血红蛋白、肝脏毒性。 多环芳香烃： 三环以下的无致癌活性； 五环的具有明显致癌活性； 七环以上的母体化合物无致癌活性 2. 化学结构与毒性大小 a. 同系物的碳原子数 碳氢化合物（烷、醇、酮等）： ◆当碳原子数在2~7之间时：随C数的增加毒性增加。 ◆超过一定限度(7 ~9个)后：随C数的增加毒性下降。 ◆当碳原子数相同时：直链的支链的；成环的不成环的； b. 卤代 常使毒性作用增强。 如： 肝脏毒性：CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 麻醉作用：CHCl3CH2Cl2CH3Cl CH4 c. 羟化： 芳香族化合物及脂肪烃羟化，毒性增强。 d. 胺基：伯胺仲胺叔胺 e. 分子饱和度： 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷乙烯乙炔的毒性。 f. 构型： ①同分异构体：一般对位邻位间位 ②旋光异构体：一般L型 D型 3. 化学结构与毒性的关系 ? 研究化学结构与毒作用的关系在毒理学中 具有重要意义 ? 通过比较，预测新化学物同系物生物活性 ? 推测化学物的毒作用机理 ? 按照人类要求生产高效低毒的化学物 ? 结构-活性（SARs）关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支 ?近年来，对化学结构与毒作用研究日益深入，特点是应用多参数综合考虑各种理化参数，以回归分析方法，找出化学物结构和生物效应之间的定量关系，称为定量构效关系法 ( quantitative structure activity relationship, QSAR)，即用数学模型来定量描述化学物结构与活性关系的方法。 (二)理化性质 外源化学物的理化性质 ? 溶解度 ? 电离度 ? 挥发度 ? 分散度 ? 纯度等均与其毒性或毒作用大小有关 1. 溶解度 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。 一般脂/水分配系数越大，表明脂溶性高，毒性越大 2. 分散度 分散度：是指物质被分散的程度。 即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小 ?影响进入呼吸道的深度： 分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关. 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻留 5μm以下的颗粒可到达呼吸道深部 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺 泡壁 ?影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解 ?影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大， 表面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，引起发烧，而金属粉尘 （锌尘和铜尘）则无此作用。 3. 挥发性 常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD 50 值相等，即绝对毒性相同，但由于其各自的挥发度不同， 所以实际毒性相差较大。 ? 如苯与苯乙烯的LC 50 值均为45mg/L，即 其绝对毒性相同 ? 但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯 的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高 浓度，实际上比苯的危害性则低得多 相对毒性: 将物质的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。 4. 比重 在密闭，长期空气不流