012.10.15(终版)第十三章 急性毒性试验.ppt

1. 剂量与死亡率之间呈偏态分布曲线关系 一、最大给药量法测定 一、最大给药量法测定 二、近似致死剂量法测定 三、固定剂量法测定 固定剂量的预试验： 正式试验： 三、固定剂量法测定 固定剂量的预试验： 5, 50, 500, 2000（或5000）mg/kg 正式试验 三、固定剂量法测定 固定剂量的预试验： 5, 50, 500, 2000（或5000）mg/kg 正式试验 正式试验的结果评价 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 优点：节省实验动物 观察毒性表现 估算LD50及其可信限 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验（2000mg/kg） 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 限度试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 主试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 主试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 主试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 主试验 四、上下法测定（阶梯法，序贯法） 主试验 使用默认剂量级数因子时，剂量可从以下序列中选择： 1.75， 5.5， 17.5， 55， 175， 550， 2000mg/kg; 如果没有受试药的致死估计值，应该从175mg/kg开始； 如果预期动物对该受试物的耐受程度变化很大（即估计斜率小于2.0），那么开始试验前应考虑增加剂量级数因子超过按对数剂量计算的默认值0.5（3.2+0.5）； 同样，对于已知斜率很陡的受试物，应选择小于默认值的级数因子。 停止试验的标准： （1）连续3只动物存活； （2）任意连续6只试验动物中有5只连续发生存活/死亡转 换； （3）第一只动物发生转换之后至少有4只动物进入试验，并 且其LD50 估算值的范围超出临界值（2.5倍）。（首次 转换的第4只动物之后，对每次给药进行计算） 对于LD50和斜率的各种组合，在动物发生 死亡/存活转换之后，用4~6只动物即可满足停 止试验标准（3）。但在一些情况下，化合物的 剂量-反应曲线的斜率较小，可能另外还要增加 动物（总共可达15只）。 五、累积剂量设计法测定（金字塔法） 自学 本章学习要点 掌握急性毒性评价的基本要求、 LD50的定义及其测定意义、 LD50测定的设计原则及方法、对LD50的评价 熟悉基本概念、急性毒性试验中其他常用试验方法 了解LD50的计算方法 1984年英国毒理学会提出。不以死亡作为观察终点，而 是以明显的毒性体征作为终点进行评价。 ▲（初始剂量，一只雌性大鼠） 每个剂量至少用10只动物，雌雄各半。 根据预试验结果，在上述4种剂量中选择一个可能产生 明显毒性，但又不能引起死亡的剂量进行试验。给予受 试物 后至少应观察2周。 该化合物无严重急性 中毒的危险性 2000.0 用2000mg/kg试验 LD50＞2000mg/kg 有毒或有害， 用50mg/kg进行试验 500.0 用500mg/kg试验 有害 (LD50200~2000mg/kg) 有毒或高毒， 用5mg/kg进行试验 50.0 用50mg/kg试验 有毒 (LD5025~200mg/kg) 高毒 (LD50≤25mg/kg) 5.0 100%存活， 无明显毒性表现 100%存活， 毒性表现明显 存活数 ＜100% 剂量 (mg/kg) 主试验 未知药物 初步判定药物的毒性大小—— 毒性小 毒性大 已知药物 LD50＞2000mg/kg LD50＜2000mg/kg 未知药物 初步判定药物的毒性大小—— 毒性小 毒性大 已知药物 LD50＞2000mg/kg LD50＜2000mg/kg 未知药物 初步判定药物的毒性大小—— 毒性小 毒性大 已知药物 LD50＞2000mg/kg LD50＜2000mg/kg 主试验 5th 4th 3rd 2nd 1st 动物戊 动物丁 动物丙 动物乙 动物甲 5th 4t