脯氨酸催化剂的研究进展..docVIP

脯氨酸催化剂的研究进展 摘要：本文简单阐述了脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应的基本原理，并总结了基于以脯氨酸为母体的一系列有机小分子催化剂的研究进展及其相关性，对脯氨酸催化剂的进一步开发进行展望。 关键词：脯氨酸、不对称催化、羟醛缩合 设计新型高效手性有机催化剂来传递手性进行对映选择性合成已经成为不对称催化研究中的一个热点和难点[1,2]。羟醛缩合因其不对称是构造碳碳键的最基本的反应以及在合成药物上的广泛应用在不对称催化研究中一直很受关注[3]。自2000年List等人发现脯氨酸可以催化不对称羟醛缩合反应以来，脯氨酸催化剂因其转化率高、对映选择性强、廉价易得、无污染等特点突破了有机金属催化剂低温无氧的限制，成为有机合成中一个新的明星小分子，对它及它的衍生物催化性质的研究得到了极大的关注[4]。 1 脯氨酸催化功能的发现 早在20世纪70年代, Hajos[5]和Eder[6]就发现脯氨酸能够催化分子内的羟醛缩合反应, 并具有高度的对映异构体选择性和较高的化学产率。 该反应还被人们用来合成许多有用的化合物[7], 特别是用于类固醇和许多天然产物的合成中[8]。 后来有关这方面的研究鲜有报道直到2000年, List和Barbas等[9]报道了脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应（如图1）, 并进行了深入的研究, 大大拓宽了这一反应的应用前景。 图1 脯氨酸催化的分子间不对称羟醛缩合反应 List课题组用丙酮和对硝基苯甲醛进行羟醛缩合反应时发现脯氨酸具有很好的不对称催化活性，并对一系列类似结构的氨基酸进行了测试如下表1。 表1 氨基酸催化的丙酮和对硝基苯甲醛的羟醛缩合反应 研究结果表明: 五元环效果最好, 四元环次之, 六元环活性很低, 而非环状结构的普通氨基酸几乎没有催化活性。 把羧基变成酰胺也不发生反应, 这说明羧基的质子在催化反应中也起了关键作用。 2 脯氨酸催化原理 目前关于脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应原理的有四、五种[10]。List研究小组提出的假设得到了普遍认可。作者由此对脯氨酸催化反应的机理进行了假设(Scheme 1), 认为脯氨酸类似于醛缩酶的功能, 它不仅提供亲核的氨基基团, 而且羧基可作为一种酸/碱助催化剂, 可以促进机理中每一个单独步骤, 包括: (a)氨基的亲核进攻, (b)醇氨中间体的脱水, (c)亚胺的脱质子化作用, (d)碳—碳键形成, (e, f)亚胺-醛中间物的水解. 近年来陆续有文献对此反应机理进行报道[11] 通过计算等多方面研究, 证实了这种独特新颖的不对称羟醛缩合反应可能是通过上述烯胺机理进行的. Scheme 1 脯氨酸催化反应的烯胺机理 3 脯氨酸催化剂的横向发展 在脯氨酸成功催化不对称羟醛缩合反应之后，List课题组又相继报道了脯氨酸催化的迈克尔加成反应[12]（如图2）和曼尼希反应[13]（如图3），同样取得很好的催化效果。 图2 脯氨酸催化的迈克尔加成反应 图3脯氨酸催化的曼尼希反应 由于脯氨酸催化反应取得了令人鼓舞的效果，Northrup和MacMillan又将这一催化剂用来对映选择的催化分子间交叉醛缩合反应[14] , 紧接着List课题组又将脯氨酸的催化领域扩展到三元合成[15]，效果同样显著。 4 脯氨酸催化剂的纵向发展 4.1脯氨酸衍生物 在脯氨酸催化不对称羟醛缩合反应被报道之后，各种对脯氨酸进行修饰得到的小分子催化剂被争先报道[16]。其中代表的有三类，一类是对脯氨酸的羧基进行酰胺化[17]，从而达到引入五元环结构，这类修饰比较传统也比较方便实用。第二类是对脯氨酸的五元环进行修饰[18]，这类修饰属于正常的修饰，另一类是将脯氨酸的氨基羧基同时进行酰胺化[19]，在分别引入氨基羧基，这类催化剂实用性不强。 4.1.1对脯氨酸的羧基进行酰胺化 2003年龚流柱等[20] 率先报道了由脯氨酸和β-氨基醇合成的酰胺（如图4）可以高效地催化丙酮和芳香醛以及脂肪醛的羟醛缩合反应。对于丙酮和硝基苯甲醛的反应(表2), 在室温下,丙酮为溶剂, 可得到 89%的产率, ee 值为 69%. 在 －25 ℃下, 虽然产率有所下降(66%), 但 ee 值可以提高到93%. 而与脂肪醛反应能达到高于99%的ee值, 这说明该系列催化剂与脯氨酸相比, 具有更高的活性和更好的对映选择性. 作者还通过理论计算对其过渡态进行研究, 说明了它所催化的 Aldol 反应具有的高度对映选择性原因: 该系列催化剂在上述反应过程所形成的过渡态与脯氨酸催化的过渡态基本一致, 所不同的是这些催化剂中的氨基和羟基都可与醛形成氢键, 理论计算表明羟基形成的