五精典课件章 外源化学物毒性作用的影响因素.pptVIP

第五章 毒作用影响因素 郭会彩 毒作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 机体因素 毒物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用 第一节 化学物因素 构效关系（SARs）和定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSARs） 取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 1、取代基的影响 例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4 2、异构体和立体构型： 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大，α、γ－六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 2、异构体和立体构型： 带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位邻位间位，分子对称的不对称的。 例：1，2-二氯甲醚 1，1-二氯甲醚 CH3—O—CH3 1，2-二氯乙烷 1，1-二氯乙烷 反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎毒性。 4、分子饱和度 碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如乙烷的毒性乙烯的毒性乙炔的毒性。 CH3-CH3 CH2＝CH2 CH≡ CH 二 理化性质 2、大小 较小分子量的物质（蛋白、亲水性分子） 2、大小 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。颗粒大小与颗粒在呼吸道的阻留有关。 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 纳米颗粒 3、挥发性 ①挥发性大的物质易经呼吸道吸入 苯苯乙烯 ②皮肤吸收 ③在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应 注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。 4、血/气分配系数 血气分配系数是指当呼吸膜两侧气体分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。其主要影响气态经肺吸收的速度。 5、比重 气态和蒸汽态化合物在某些特殊情况下需要重视。如密闭，长期空气不流通的空间。 6、电离度和荷电性 ① PKa值不同的化合物在不同的PH环境中，其电离度是不同的，影响其跨膜转运。 ② 外源化合物微粒的荷电性影响其在空气中的沉降和呼吸道阻留率。 三、不纯物和化学物的稳定性 1 不纯物 在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。 例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有相当量的二噁英 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。 2 稳定性 有的需避光 第二节 机体因素 机体遗传因素 机体的其它因素 一、物种品系、个体间遗传学差异 1.解剖、生理的差异： 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。根本原因在于遗传基因不同。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种动物的脉率随体重增加而降低。 Biological and Physiological Differences among Mammalian Species Commonly Used in Toxicological Investigations and Humans 2.代谢的差异： 包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的