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注射剂质量及其控制 中国药科大学 周建平 注射剂的安全性 注射剂为直接注射进入体内的剂型，其安全性至关重要（0.01%与100%；抢救困难、人命关天等） 原料辅料风险？原辅料规格，增溶、抑菌、稳定剂等辅料用量（注射级缺乏，齐二药事件） 生产质量风险？生产过程GMP、SOP，无菌、热原的有效控制及其它污染（欣弗、甲氨喋呤事件） 临床使用风险？临床给药中的滥用、不当配伍、超大剂量、使用方法等（im→iv； iv→鞘内） 如何提高注射用药安全性？ 处方设计是基础：科学合理，全面深入 制造过程是关键：依法管理，规范生产 合理用药是保障：严格控制，规范使用 注射剂的质量控制 一、处方设计中需关注的问题 ★ 立项依据 注射给药的必要性和合理性：药物理化和生物学性质，临床需求（急救、休克等），用药依从性（不易口服给药等） 剂型选择的合理性：水针、粉针、输液（无菌、热原保证，杂质控制，生产可行，使用方便等） 基本原则：口服药物可满足临床需求，一般不宜用注射制剂；肌肉注射能满足临床需要，尽量不选择静脉给药 ★ 处方设计依据 原辅料质量及来源控制 辅料种类和用量选择依据 处方筛选和优化 稳定性和配伍性研究等 ★ 原料药特性研究 处方设计前应详细调研分析原料药的理化特性参数（如外观色泽、pH、pKa、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数等） 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等外界因素的稳定性及其杂质变化（热压、高温灭菌） 生物学特性（如在生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等），为处方设计提供依据 ★ 原料药质量控制 应符合注射用原料药的一般要求，重点关注 ： 制备技术、来源的一致性 杂质种类、限度及其安全性 含量和杂质测定方法的合理性 分装原料的无菌及细菌内毒素限度 ★ 辅料选用基本原则 （1）必需是前提（如稳定剂、增溶剂等） （2）应采用符合注射规格的辅料 （3）所用辅料的种类及用量应尽可能少 （4）尽可能采用注射剂常用辅料（吐温80等） ☆ 非注射用辅料应严格控制 ★ 辅料选用依据 调研分析拟用辅料理化性质与合理用量范围 调研分析药物与拟用辅料之间、不同辅料之间的相容性，了解已经明确存在的辅料与辅料间、辅料与药物间的相互作用 避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 超出常规用量且无文献支持（需安全性评价） ★ 辅料质量控制 已批准上市注射用辅料，应关注： （1）辅料来源、质量控制的详细资料 （2）生产企业执行的质量标准、检验报告等 （3）购买发票、供货协议 （4）辅料批准文号，或进口辅料注册证 （5）不得随意变更（需补充申请） ★ 辅料质量控制 未批准供注射用的辅料： （1）在国外上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注国外药用依据、执行标准及检验报告 （2）有注射使用依据，尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依据、内控注射用标准的制定依据及其执行标准及检验报告 （3）必要时应关注其相关安全性试验资料 ★ 处方设计基本要求 在药物和辅料有关研究的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用的需要，结合相关文献及具体工作实践，先设计几种基本合理的基础处方 结合制备工艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行系统考察 通过考察确定初步处方，明确影响制剂质量的关键因素 ★ 处方筛选和优化 在处方设计的基础上，针对确定的影响制剂质量的关键因素，采用各种实验设计（如比较法，正交设计、均匀设计等），做进一步优化，对关键辅料的种类和用量进行最佳选择。 考察评价指标除应包括外观、色泽、澄明度、pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、不溶性微粒外，还应包括稳定性评价 ★ 稳定性和配伍性 稳定性评价主要通过影响因素试验进行 若给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液（如静脉滴注用粉针和小水针）的，还需要进行配伍稳定性研究 制剂的稳定性是否符合要求，最终需通过加速和长期留样稳定性考察来确定 ☆ 辅料选择案例 理想辅料应该是惰性的，应尽量避免选择有药理作用的辅料 举例：氨酪酸注射液 处方：氨酪酸50g，甘氨酸15g，加注射用水至250ml（ 2.5ml/支） 氨基酸平衡及其代谢问题，用量过大（主药的30%），辅料级别（注射、口服、饲料、化工等），干扰含量测定，是否必需加入值得商榷？ ☆ Tween80 增溶剂：可有效消除注射液药液的混蚀或乳光，使药液澄明（中药注射剂常用） 常用量0.5%-1%，主要应用于im注射，iv慎用。 静脉注射iv： 1、急性超敏反应( Acute Hypersensitivity Reaction) 可能水解释出油酸→组胺释放→急性超敏反应（犬发生率5%～40%） →低血压、支气管痉挛、