第2章药物化学结构与生物活性全解.ppt

1、概念： 前体药物（简称前药)是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。 ? ?例:抗精神病药氟奋乃静（6-8小时给药/次）制成其前药庚酸酯（2周/次）、癸酸酯（4周/次）。氟奋乃静癸酸酯称为癸氟奋乃静，在体外无活性，在体内经代谢将酯键水解释放出原药氟奋乃静发挥药效，延长了药物的作用时间，改进了原药作用时间短的缺点。 （1）消除不适异的制剂性质 （2）部位特异性 （3）前药增加脂溶性以提高吸收性能 （4）增加药物的化学稳定性 （5）增加水溶性 （6）延长作用时间 （二）软药 ???? ②不同的对映异构体具有同类型的活性，但强度有明显差别 左旋体 右旋体 * ③光学异构体具有不同类型的活性 右氧丙吩的镇痛活性是左氧丙吩的6倍，几乎无镇咳作用，而左氧丙吩有强烈的镇咳作用。 ④光学异构体具有等同的活性强度 ⑤两种对映异构体产生相反的作用 多巴酚丁胺为心脏β1 受体选择性激动剂， 用于治疗心脏手术后的排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭。左旋体激动α1受体，产生血管收缩副作用，而右旋体却拮抗α1受体，所以临床用消旋体。 （4）构象异构体对活性的影响  The effect on activity of Conformational isomerism) 分子内各原子和基团的空间排列因单健旋转而发生动态立体异构现象，称为构象异构。 优势构象：药物和受体相互作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子会呈现各种构象，能量最低的构象，称为优势构象。 药效构象：药物和受体相互作用时，能为受体识别并与受体互补的构象，称为药效构象。 ①相同的一种结构，因具有不同构象，可作用不同受体，产生不同性质的活性 神经递质组胺可作用两种受体，呈现两种不同激动活性，以偏转构象作用于H2受体，以反式构象作用于H1受体。 H2受体 H1受体 ②只有特异性的优势构象才产生最大活性 作为柔性分子的多巴胺，可以有多种构象体存在，其中一种反式体和两种歪扭体为主要存在的形式，反式体为优势构象，歪扭体也占有一定的比例，与反式体的能量差仅为4-8kJ／mol。 优势构象 药效构象 * ③等效构象 药物分子的基本结构不同，但会以相同的作用机理引起相同的药理或毒理效应，这是由于它们具有共同的药效构象，称为等效构象或构象等效性。 维甲类化合物 全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏维甲类化合物，动物会停止生长，并呈现上皮细胞恶性病变的趋势。 维甲酸治疗早幼粒白血病开辟了“分化治疗”的新领域。但由于维甲酸有较强的毒副作用，限制了临床应用。 * 二、前体药物 第3节、药物的化学结构修饰和改造 CF3 R1 R2 氟奋乃静 2、前药修饰的方法 进行前药修饰一般是根据修饰的目的进行设计，将药物（原药）与暂时转运基团（某种无毒的化合物）以共价键相连接形成前药。前药在体内到达作用部位后，在酶或非酶（化学因素）作用下，暂时转运基团可逆的断裂下来，释放出有活性的原药发挥药理作用，改进了原药的某些缺点。 前药设计通常是利用原药分子中的醇或酚性羟基、羧基、氨基、羰基等与暂时转运基团形成酯、酰胺、亚胺等可被水解的共价键。 3、前药的类别 掩盖药物的苦味（制成水溶性极小的前药）。例如红霉素味苦，制成其前药红霉素丙酸酯，称为依托红霉素，在水中几乎不溶，为红霉素的无味口服制剂，更适合小儿服用。  制备前药，减轻注射部位疼痛刺激。药物水溶性小，在注射部位沉积致痛，例如氯洁霉素,水溶度3mg/ml,制成前药氯洁霉素-2-磷酸酯，水溶度≥150mg/ml，注射后无疼痛刺激。 （1）消除不适异的制剂性质 （2）部位特异性 部位特异性即提高药物对靶部位的选择性。通常是利用靶组织存在特异酶或某种酶水平较高的生化特点，使前药在特定部位释放，提高药物的选择性，增强药效并降低毒性。例如：利用肿瘤组织中磷酸酯酶含量高的特点设计己烯雌酚的前药-己烯雌酚二磷酸酯对前列腺癌疗效好。 （3）前药增加脂溶性以提高吸收性能 多数药物在体内通过被动转运被吸收，因此需要具有一定的亲脂性。氨苄西林口服吸收差，生物利用度为20%。为改善药物吸收即提高生物利用度，制成前药巴卡西林、匹氨西林，体内几乎定量吸收。 (4）增加药物的化学稳定性 将羧苄青霉素制成其前药羧苄青霉素茚满酯，对胃酸稳定，可以口服，改善了羧苄青霉素不耐酸，口服吸收差的缺点。 三、药物和受体间的相互作用对药效的影响 结构特异性药物的活性取决于药物和受体相互作用，形成复合物后，才能产生的