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概述 细胞凋亡过程与机制 细胞凋亡与疾病 细胞凋亡的检测 Concept of apoptosis: 体内外生理或病理因素触发细胞内死亡程序→细胞死亡 （1）死亡受体途径 （death receptor pathway） 死亡受体（death receptor, DR） 肿瘤坏死因子受体超家族成员，跨膜蛋白，与相应配体结合传递细胞信号 Fas(CD95), TNFR1, RAIL-R2/DR5 参与死亡受体信号转导的接头蛋白： 死亡结构域蛋白（ death domain protein, DD） TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF + TNFR1（死亡结构域）+ TRADD → →细胞凋亡 FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL + Fas （死亡结构域） +FADD → →细胞凋亡 FasL + Fas 凋亡诱导复合物（DISC） FADD（C端DD结构域与Fas胞内段结合 N端DED结构域与无活性caspase8酶原交联） caspase8酶原聚集到复合物上 一系列caspase激活 细胞凋亡 （2）线粒体途径 线粒体释放细胞色素C→ →细胞凋亡 PT孔开放→线粒体跨膜电位↓，细胞色素C释放 促凋亡蛋白Bax促PT孔开放 抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl抑制PT孔开放 细胞色素C + Apaf-1 + caspase9前体—凋亡体 召集并激活caspase3→ →细胞凋亡 Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子 Caspase依赖的细胞凋亡（Caspase-dependent apoptosis） Caspase特点： --以酶原的形式存在 --酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性 --水解天冬氨酸C端肽键 故称 Caspases (Cysteine，aspartic acid，protease) Caspase家族的分类 凋亡启动亚类Caspase蛋白酶： Caspase8， Caspase 9，Caspase10 凋亡效应亚类Caspase蛋白酶： Caspase3， Caspase6， Caspase7 ICE(interlukin-1βconverting enzyme)亚类Caspase蛋白酶：参与炎症反应 Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11, Caspase12， Caspase13， Caspase14 Caspase可激活CAD (caspase-activated DNase)核酸酶，该酶在核小体的连接区将DNA切断，形成约200bp整倍数的核酸片段 正常情况下， CAD与抑制物ICAD-DFF-45结合，存在于胞质中，无活性 Caspase活化后降解抑制物ICAD， CAD激活并入核降解DNA使其片段化 细胞凋亡的调控 凋亡相关因素 凋亡信号的转导 凋亡相关基因 2、凋亡信号转导的特点 3、细胞凋亡的调控基因  （Regulated mechanism of apoptosis） Bcl-2基因 （B cell lymphoma/leukemia-2） 广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种瘤细胞 Bcl-2家族已发现15个成员，可分为3个亚族： Bcl-2亚家族：抑制细胞凋亡 Bax亚家族：促进细胞凋亡 BH3亚家族：促进细胞凋亡 Bcl-2抑制凋亡机制： ■ 抑制线粒体PT孔开放，Cyt.c 、AIF释放↓ ■ 结合和灭活Apaf-1，阻断caspase-9活化 ■ 特异性结合