【2017年整理】REACH法规 第四卷译稿-27.docVIP

B.27. 非啮齿动物口饲毒性物质90天的慢性毒性研究 1.方法： 这种亚慢性口服毒性的检测方法是重复OECD TG409（1998）。 1.1引言 在化学药品的毒理评估中,使用重复的剂量的慢性的口饲毒素,可能在起始的毒性实验数据，从敏锐的或重复的剂量 28 天的毒性测定中获得. 。90 天的研究提供了关于进入年轻的成熟期之内时可能因为不断接触于外而出现的健康上的危险. 研究将会提供关于主要的毒性作用的信息, 指出靶器官和可能性聚积, 而且能提供一个对接触产生的无法观察到的不利因素的估计.这个估计可能被用于为慢性的研究选择剂量水平和建立对人类的接触安全标准. 测定方法而且应该只被用非啮齿类在化学接触中所受的负面影响. 在其他的研究中观察的作用指出的需要以秒为单位的澄清/ 描述 , 非啮齿的种,或 毒物研究指出,特定的非啮齿种使用是实验用动物样品的最佳的选择,或 其他的特性原因证明非啮齿的种使用. 详见一般引言部份 B. 1.2. 定义 剂量:是被提供的测定物质的数量。剂量被表示成重量 (g,毫克) 或当做测定物质的每单位重量或动物每单位质量的测定物质的重量 (例如., 毫克/公斤), 或不变的规定食物的浓度 (ppm). 药量: 是剂量的一般术语,包含它的频率和持续时间 NOAEL: 是无法观察到的不利的作用水平的缩写,而且是观察不到不利的治疗最高的剂量水平 1.3. 测定方法原则原理 测定物质每日通过口服提供给几组动物, 在90 天内,一份剂量一组. 动物被仔细地观察是否有中毒迹象.死的或是在测定期间被杀的动物做尸体检验，在测定的结论中，存活动物也被杀死或做尸体检验。 宰杀和尸体检验 1.4. 测定方法的描述 1.4.1. 动物品种的选择 普遍用的非啮齿类是狗, 应该是有定义的品种;小猎犬时常被使用. 其他的品种,例如, 猪 , 小型猪也可能被用. 灵长类的动物没被使用，而且它们的使用应该被证明. 应该使用年轻的, 健康的动物。若为狗,剂量应该从 4-6个月开始，不小于 9个月. 研究被引导如一项初步行动到长期的慢性的毒理研究,相同的种/ 族类应该被用于两项研究. 1.4.2. 动物样品的准备 应对实验室情况已经适应，并且早先没有经过实验的健康的年轻动物应该被使用。适应环境的时间应依照挑选的测定品种和它们的来源。如果推荐使用外源动物，对狗来说，至少为5 天。来自当地饲养的用于育种目的的猪，至少要2个星期。测定动物应该被标明品种，伤残，来源，性别，重量及或年龄。 动物应被任意指定在对照组和治疗组内。 笼子的安排应做到，笼子位置造成的影响最小。每只动物应分有一个专门的号码。 1.4.3. 剂量的准备 测定物质可以提供在饮食或饮用水中,在饲料中或用胶囊。口服的方法根据研究目的, 和测定材料的实际化学性质。 若有必要,测定物质被溶解于一种合适的溶剂中。 推荐方法是无论那里可能的,水溶剂的使用优先考虑。接下来是油/ 乳状液(例如., 玉黍蜀油)和然后藉着其他的溶剂的可能解决. 因为溶剂除了水之外都是毒性溶剂的特性一定是已知的. 测定物质在那之下的稳定性是必须考虑的。 1.5. 实验步骤 1.5.1. 动物样品的编号数量和性别 应该在每个剂量水平至少有8只动物 ( 四公四母)被使用。如果在期间杀掉一些, 此数目应该是增加到研究的完成之前杀掉的动物总数。在终止的动物数字必须对毒性作用的研究有意义。基于早先的物质的知识或进行类比,应该考虑包括一组8只动物 (每一性别四个)。 1.5.2. 药剂量 至少三个剂量水平和协同的对照组将被用,除一个有限的测定在 ( 1.5.3)。 剂量水平可能以重复的剂量或范围的结果为基础,而且应该考虑任何的可供测定化合物或相关的材料使用的毒物学的和毒物性质实验数据. 除非被实际的化学药品或性质或生物学的作用限制,被测物质的最高的剂量水平应该以引诱毒性但不引诱死亡或严格的苦楚为目标. 应该选择一个降剂量的序列水平来证明观察不出来的的任何药量选择反映和在最低的剂量水平下的无法观的不利作用水平 (NOAEL)。 二到四个折层间隔时常对设定降剂量水平和增加一个第四的测定组通常选用大的间隔 (例如., 超过一个因素有关 6 - 10)在药量之间。 对照组将是一个未经处理的组或一个溶剂- 对照组,如果一种溶剂被用于提供测定物质。 除了治疗以外以测定物质, 在那对照组中的动物应该在以和在测定组中的动物样品的同一的方式处理. 如果一种溶剂被用,对照组将接受被用的最高体积的溶剂. 如果一个测定物质在饮食中被管理，而且因此减少了饮食的吸入, 然后一个互喂的对照组可能在区别由于从美食到毒物变异的造成的减少上很有用。 应该考虑溶剂和其它的下列各项添加剂的特性,在吸收，分配，新陈代谢或保持力上的作用; 在可能改变的测定物质的化学特性和它的