2012年药物警第戒3期.docVIP

第3期（总第107期） 内容提要 美国修订他汀类降胆固醇药的说明书 美国警告他汀类与HIV或HVC蛋白酶抑制剂的相互作用 加拿大警告氟喹诺酮类抗生素与重症肌无力恶化风险 美国修订他汀类降胆固醇药的说明书 2012年2月28日,美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称已批准他汀类降胆固醇药的说明书更新内容。此修订是依据是FDA对他汀类药物的全面综合分析。 他汀类药物是处方药，这类药物结合饮食控制和运动可降低血液中低密度脂蛋白胆固醇的水平。上市的单一成分的他汀类药物包括立普妥（阿托伐他汀）、来适可（氟伐他汀）、美降脂（洛伐他汀）、Altoprev（洛伐他汀缓释剂）、利维乐（匹伐他汀）、普拉固（普伐他汀）、冠脂妥（瑞舒伐他汀）和舒降之（辛伐他汀）；复方产品包括Advicor（洛伐他汀/烟酸缓释剂）、辛可（辛伐他汀/烟酸缓释剂）和维妥力（辛伐他汀/依替米贝）。 说明书的修订内容包括： 1、监测肝酶：删除了服用他汀类药物的患者需要常规定期肝酶监测的内容。修改后的说明书建议在开始用他汀类药物治疗之前进行肝酶检测，之后根据临床情况再行检测。FDA认为，他汀类药物的严重肝损伤比较罕见，且在个体患者中无法预测，常规、定期的肝酶监测对于发现或预防严重肝损伤似乎没有什么效果。 2、不良事件信息：使用他汀类药物有可能发生认知障碍（记忆缺失、意识模糊等），一般为非严重的可逆反应。此外还有血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高的报告。FDA仍然认为，尽管这些风险小幅增加，他汀类药物对心血管的利仍大于弊。 3、药物相互作用：洛伐他汀的说明书已进行了更新，增加了新的禁忌症，及与某些可增加肌肉损伤风险的药物合用时的剂量限制。 数据摘要 1、从说明书中删除常规监测肝酶的内容 FDA回顾分析了目前的监测指南，包括国家脂质协会的肝脏专家组和他汀类药物安全性课题组的建议。肝脏专家组指出，现有的科学证据不支持对接受他汀类药物治疗的无症状患者进行肝生化指标的常规监测。该专家组提出该建议的理由是：（1）他汀类药物引起的不可逆肝损伤极其罕见，其性质可能是特应性反应；（2）目前尚无数据表明肝生化指标的常规定期监测能够有效发现那些很罕见的在他汀类药物治疗过程中可能发生明显肝损伤的患者。该专家组认为，常规的定期监测只是能发现那些单纯转氨酶水平升高的患者，这样会促使医生更改或停用他汀类药物治疗，从而使患者发生心血管事件的风险增加。国家脂质协会的他汀类药物课题组也指出，现有的证据不支持肝功能试验的常规监测。 FDA检索了其不良事件报告系统（AERS）的数据，对2000年至2009年间他汀类药物和肝毒性进行了几项上市后回顾性分析。这些分析均发现，他汀类药物相关的严重肝损伤非常少（报告率≤2例/百万病人年）。FDA着重分析了严重肝损伤病例，按照药物诱导肝损伤网络（DILIN）的肝损伤程度评定标准，这些病例被划分为4级（重度肝损伤）或5级（死亡或肝移植），均为从他汀类药物上市截止到2009年底这段时间向AERS报告的病例，对符合这些标准的报告做进一步的因果关系评估。对75例（其中27例严重程度为4级；48例为5级，包括37例死亡，11例肝移植）进行了因果关系评估，结果显示，有30例（14例死亡、7例肝脏移植和9例重度肝损伤）可能（possibly）或很可能（probably）与他汀类药物治疗有关，但未发现与极有可能（highly likely）或肯定（definitely）与他汀类药物治疗有关的病例。FDA的结论是，尽管自20世纪90年代后期以来他汀类的应用不断增加，但可能或很可能与他汀类药物使用存在因果关系的死亡或重度肝损伤病例的年发生率并未明显升高。 FDA还回顾分析了来自DILIN和急性肝功能衰竭研究组（ALFSG）的病例，这些组织在其肝损伤预后结果的研究中，一直向FDA提交药物相关肝损伤的报告。截止到2011年1月1日，DILIN已向FDA递交了25例与他汀类药物相关的肝损伤报告，其中12例的结果是住院治疗。2010年ALFSG的一篇文章包含了133例前瞻性观察到的药物诱发肝损伤导致急性肝衰竭的病例。这133例患者中，15例正在服用他汀类药物，但这15例中只有6人的他汀类药物被确定为引起药物诱发肝损伤的唯一可疑药物。 基于现有数据，FDA最终认为，目前上市的所有他汀类药物发生严重肝损伤的风险非常低，因此常规的定期监测血清丙氨酸转氨酶（ALT）似乎不能发现或预防他汀类药物相关的严重肝损伤。 2、认知障碍 FDA对AERS数据库、已发表的医学文献（病例报告和观察性研究）以及随机临床试验进行了回顾分析，评价了他汀类药物对认知功能的影响。 上市后不良事件报告的病例一般都是大于50岁的患者，这些患者出现有明显的但未明确界定的记忆丧失或记忆障碍，停用他汀类药物治疗后，这些症状可以逆转。这些