药物合成反应-缩合反应.pptx

授课人：孙斌sunbb@第四章 缩合反应 Condensation Reaction Contents α-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应 β-羟烷基， β-羰烷基化反应 亚甲基化反应 α， β-环氧烷基化反应 环加成反应α-羟烷基化反应● 羰基α位碳原子的α-羟烷基化 （Aldol缩合）◆在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的?-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成?-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。◆ 属于亲核加成-消除反应机理；◆Aldol缩合反应生成?-羟基醛(或酮)，进而发生消除形成?， ? 不饱和醛酮；◆ 醛酮羰基的吸电子效应使其?位氢原子具有弱酸性，在碱性条件下，易失去一个氢质子形成一个电子离域的稳定负离子；◆迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成，生成碱性氧负离子●反应机理◆迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成，生成碱性氧负离 子，获得一个氢原子，得到?-羟基醛(或酮)化合物；◆ ?-羟基醛(或酮)化合物中?位氢原子具有弱酸性，在碱作用下，容易和?位羟基发生脱水消除，生成更稳定的?， ?-不饱和醛酮●影响因素-醛酮结构的影响 ◆ 反应活性：酮醛 ◆ 丙酮自身缩合反应平衡时，缩合物浓度为0.01%,抽去反应生 成水提高收率●影响因素-反应温度的影响60%◆ 活性醛的反应温度较高或者催化剂的碱性较强的情况下，有利于打破平衡，进而消除脱水得到α，β不饱和醛酮●影响因素-催化剂的影响◆ 硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，阳离子交换树脂，三氟化硼●应用特点-制备长链醇 p131◆ 正丁醛与甲醛在碳酸钾水溶液中反应生成2,2-二羟甲基丁醛◆ 含α-活性氢的不同醛酮分子之间的缩合，由于生成产物复杂，应用意义不大；◆ 区域选择及立体选择的醛醇缩合已经成为一种新的方法；●定向醇醛(酮)缩合◆烯醇盐法正丁醛6-羟基-4-壬酮2-戊酮◆烯醇硅醚法◆ 苯乙酮先与三甲基氯硅烷反应形成烯醇硅醚，再与丙酮缩合得醛醇产物；◆ 常用催化剂：四氯化钛，三氟化硼，四烃基铵氟化物；◆亚胺法●◆ 反应先生成中间产物?-羟基芳丙醛（酮），不稳定，在强碱/强酸催化下脱水生成稳定的芳丙烯醛（酮）；◆ 产物构型一般是反式；为了避免含α–氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：◆先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；◆或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。并控制在低温（0~6℃）下反应。◆ 芳香醛与不对称酮缩合，若不对称酮仅一个α位有活性氢原子，产物单纯；酸碱催化均得到相同产物◆ 酮上两个α位均有活性氢原子，可以得到两种不同的产物；◆ 苯甲醛与甲基脂肪酮缩合时，碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子；酸性催化下，取代基多的烯醇式比较稳定●应用特点◆制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）◆消除过程中的稳定性（1）（2）◆反式消除，离去基团与氢原子处于反式共平面，保持尽量远的距离，构象中成对位交叉式能量最低。◆制备手性羟基醛（酮）◆制备手性羟基醛（酮）◆芳醛与脂环酮在无溶剂的条件下，经聚硅烷负载的手性胺催化，可直接制备手性β-羟基醛酮◆分子内的羟醛缩合◆具有α-活性氢的二羰基化合物在催化量碱的作用下，可以发生分子内的醛醇缩合反应，生成五，六元环状化合物；◆亲核加成机理；◆ 在碱催化下，羰基α-碳失去氢原子形成碳负离子，进而进攻缺电子的羰基碳原子，生成加成产物◆ Robinson环化◆脂环酮与?， ?-不饱和醛酮的共轭加成产物发生分子内缩合，可以在原来环基础上引入多一个环◆ Robinson环化经常被用来合成稠环化合物，如甾类，萜类●不饱和烃的?-羟烷基化反应(Prins反应) p 133 ◆在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。◆酸的催化下，甲醛质子化形成碳正离子，然后与烯烃进行亲电加成◆ 加成物脱氢得?-烯醇；◆ 或与水反应得1,3-二醇；再与一分子甲醛缩醛化得1,3-二氧六 环型产物◆ 可看作不饱和烃加成引入一个?-羟甲基反应； ◆反应中的H+可为稀硫酸、磷酸、强酸性离子交换树脂、BF3等，一般不用盐酸，因为易生成γ-氯代醇副产物。 ◆生成1,3-二醇或环状缩醛与反应物结构及反应条件有关。R-CH=CHR’型烯烃主要得1,3-二醇，但收率较低。R2C=CH2或R-CH=CH2主要得环状缩醛，收率较高。 ◆反应条件的影响。如果反应温度为25-65℃，酸浓度为20-65％，产物主要为环状缩醛。 ◆环状缩醛在高温或在硫酸中与甲醇回流醇解，可得1,3-二醇。●芳醛的?-羟烷基化反应(安息香缩合反应) p134◆芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成的反