药物合成反应课件.ppt

第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应一、 β -羟烷基化反应 1.芳烃的β -羟烷基化 2.活性亚甲基化合物的碱性下β-羟烷基化 2. 反应机理 酸式催化 碱式催化 苯环连在取代基多的C上 3.应用特点 （1）区域选择性 （2）立体选择性 构型反转 （3）制备环内酯 烯醇负离子进攻不对称环氧乙烷取代基少的一边 第三节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应一、 β -羟烷基化反应 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 二、 β-羰烷基化反应1、Michael（迈克尔）加成 α ，β-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成 迈克尔给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等 迈克尔受体：-不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 * 2. Michael加成反应机理 为例 Michael加成反应 反应影响因素： 1）α ，β-不饱和羰基化合物（或类似物）的影响 吸电子能力越强，则β-位电子云密度降低越多，反应 活性越高。 （2）活性亚甲基化合物的影响 活性亚甲基化合物分子结构中所连接的吸电子基 吸 电子能力越强，则活性亚甲基化合物反应活性越高。 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 困难 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 不对称酮的Micheal加成 Michael加成反应的应用 引进三个碳原子的侧链 合成二环或多环不饱和酮类 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 由旅欧的美国留学生阿瑟·麦克尔于1887年发现并做了系统研究。在二十世纪前半叶的合成实践中被大量运用于天然产物和药物的合成。 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 Micheal反应的应用 第二节 β -羟烷基、β-羰烷基化反应二、 β –羰烷基化反应 1、Michael反应 Micheal反应的应用 维兰德-米舍尔酮 维兰德-米舍尔酮 它以在汽巴-嘉基的两位早期研究者卡尔·米舍尔（Karl Miescher）和彼特·维兰德（Peter Wieland）的名字命 名。 是一种双环二酮类，用作很多固醇类 和萜类化合物的合成前体 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） Witting试剂 Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃 硫和磷与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)。由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下： 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） 制备 RX： RBr 溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO 碱： NaNH2 RONa n-BuLi * Wittig 试剂制备举例 例1 例2 例3 2-羟基氯乙烷 氯乙腈 氯乙酰胺 * （2）Wittig试剂的结构特点 叶立德（ylide) 叶林（ylene) 磷与碳电负性相差较小，以半极性键结合时，碳带负电荷，带正电荷彼此相邻，这种结构叫内鎓盐，称为叶立德 (Ylide)。 磷：3d空轨道；碳：孤对电子的2p轨道。 形成3d空轨道与2p轨道重叠的π键，d-pπ共轭，分散碳上的负电荷，可以形成类烯结构，称作叶林（ylene) 。 通过核磁共振谱分析结果表明参与Wittig试剂结构主要是内鎓盐的极性结构（叶立德，ylide) ，烯式的双键结构即使有也是微量的。 第三节 亚甲基化反应 一 . 羰基烯化反应：（Witting 反应） Witting 反应机理 * 氧磷杂四元环 （氧磷环丁烷） 烯烃 三苯基氧磷 反应过程中稳定的三苯基氧磷的生成是 wittig 反应完成的重要推动因素 * 4. Wittig反应影响因素 (i)当R1，R2为H，脂肪烃基，脂环烃时，稳定性差，反应活性高。反应活性高的试剂对Wittig反应有利，但其制备要求在无水条件下、N2气保护中进行。 (ii)当R1，R2为吸电基(－COOR，－CN，－