二对IV期临床试验的认识误区.docVIP

Ⅳ期临床试验新药上市后应用研究阶段 P 未观察到该不良事件 至少1例不良事件 0.10 1.87×10-14 1-1.87×10-14 0.05 2.07×10-7 0 0.02 2.3325×10-3 0.997667 0.01 0.049 0.9509 0.005 0.222292 0.777708 0.001 0.74070 0.25929 上表说明当某不良事件发生概率小于0．01时(比如P=O．005)，则未观察到该不良事件的可能性较大(P=O．005时为0．22292)。 当P大于0．01时，未观察到该不良事件酣可能性较小(也即观察到至少1例该不良事件的可能性很大)。 而P=O．01时，未观察到该不良事件的概率为0．049(接近0．05)，观察到至少1例该不良事件的概率为0．9509(接近95％)。 所以我们下结论说，当受试者例数为300例时，我们将会发现发生概率P大于1％的不良事件。 当n再放大时，根据二项分布与泊松分布的关系，当n→∞，P→O，n P→λ时，二项分布趋向于系数为入的泊松分布，发生x次的概率为 P(x)=exP(-λ) λx/x！ 设定λ=3时，仍按上述假设n个受试者中没有观察到发生率为P的不良事件的概率应为 P(0)=e-330/0!=0．04978 1-P(0)=0. 9502 这一结果意味着大样本中发生率为P的不良事件，n个受试者中观察到至少一个不良事件的概率为0.9502。 我们可以得到一个估计不良事件发生率的符合统计学要求的估计样本量的一个简单方法是：假定n个受试者参加的试验，经临床研究未发现某项不良事件，那么该项不良事件的发生概率不大于3／n。换言之如果观察到该不良事件，那么该项不良事件的发生概率是大于3／n。 不良事件发生概率和所需的样本量 p n 0.1 30 0 01 300 0.005 600 0.003 1000 0.0015 2000 0.001 3000 所以当Ⅳ期临床试验的样本量设定为2000时，就具备了发现发生率大于0.0015的不良事件。而发生率大于0.001的不良事件。样本量需定为3000例。 七、Ⅳ期临床试验的合并用药 为了不影响对药物疗效和安全性的客观评价，在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，对受试者的合并用药有严格的规定。在对数据的盲态审核过程中，对违反方案，使用违禁药物的病例将进行严格的审查，以确定该病例在各数据集中的剔除或保留。Ⅳ期临床试验则不然，除说明书上的用药禁忌外，通常情况下对合并用药不做严格的规定。事实上，药物的相互作用也是一些Ⅳ期临床试验的研究目的。 八、Ⅳ期临床试验的主要指标 Ⅳ期临床试验的目的如果是评价上市药品的疗效，则疗效指标为主要指标；如果是安全性评价， 则主要指标为安全性指标。无论主要指标是针对疗效还是针对安全性，方案中都必须对各指标提出明确的定义、观察时间点、选择的理由、质量控制等，所采用统计方法也须在方案中说明。 九、Ⅳ期临床试验的统计分析数据集 有些申办方甚至研究者认为，Ⅳ期临床试验可以不定义数据集，这是对Ⅳ期临床试验的统计分析的一种误解。按照lCH E9和我国的《临床试验的生物统计学指导原则》，统计分析数据集有三个人群：全分析集、符合方案集和安全性数据集，Ⅳ期临床试验在方案的撰写中，也应该定义统计分析的数据集，以利于对药物疗效和安全性的客观评价。 十、几点说明 1．Ⅳ期临床适应症问题 需要强调的是：Ⅳ期临床试验必须严格限制在上市药品所批准的适应症范围内。其他任何超越这个界限的试验目的(如新的适应症，新的给药途径和新的复方制剂等)都不能视为Ⅳ期临床试验。上述情况应当作为一个新的药品试验，按相应的法规进行。如果能提供一些支持性的研究或资料，在原适应症中已经具备，则可免除。 笔者认同有些专家的意见：当同类型药品已经发现了具备额外的治疗效果时，在Ⅳ期临床试验中，除了安全性、有效性、合并用药、药物相互作用外，可以特别关注药在这方面的使用效果，以便为今后药品的继续开发积累资料。 2．推广研究 Ⅳ期临床试验应当区别于目的在于鼓励使用新药而进行的推广研究，申办者为了鼓励医生使用上市后的新药而进行的推广研究或观测研究，不是严格意义上的Ⅳ期临床试验。 3．播种研究(Seeding Study) 所谓播种研究是指申办者有偿或无偿地向医生提供上市后的药品