化学毒物在体内的生物转运与转化.pptVIP

不需要载体 无饱和性 无竞争性 逆浓度差转运 需要载体 饱和性 竞争性 需要载体 饱和性 竞争性 （二）经呼吸道吸收： 吸收物质：气态（气体、蒸气）和气溶胶类（烟、雾、粉尘）； 吸收方式：简单扩散（气态物等）； 吸收速度：迅速（仅次于静脉注射）； 体内生物膜屏障（membrane barriers) 活性中间产物类型 1、亲电子剂：指含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子，可与亲核物中的富电子原子共享电子而发生反应。 如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的一个氧原子可使其附着的原子失去一个电子而具有亲电性。 2、自由基（free radicals）：指由化合物共价键均裂产生的独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。 3、亲核物：较少见； 4、氧化还原反应物：少见。 * 4nm---200分子量，70nm—60000分子量 * 主动转运对外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义 * 不溶于脂质的物质 * 目前，该转运方式在外源化学物转运中的作用尚不明。 * 是主要的吸收途径。 * 位于表皮最上层的角质细胞含有紧密堆积的死亡角化细胞，是外源化学物经皮吸收的限速屏障。 * 通过比较外源化学物经不同途径染毒的毒性可获得关于其吸收、生物转化和排泄的初步信息。 * 外源化学物 体内的分布往往不均匀，达到各组织器官的速度也不相同。铅：经口一次染毒 2h后，剂量的50％在肝脏 1个月后，90％与骨结合。 * 进入血液的化学物，在某些组织器官蓄积，且浓度较高，如果这些化学物质对这些组织器官未显示明显的毒作用，就把这些组织器官称作贮存库。 对急性中毒有保护作用，是慢性毒性作用发生的物质基础。 1、对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源化学物的量。 2、贮存库中的毒物与血浆中游离型毒物间存在平衡，当血浆中游离型毒物被排除后（如通过生物转化和排泄），贮存库中的化学物就会释放进人血液循环，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。 * 血浆中各种蛋白均有结合其他化学物质的功能，尤其是清蛋白的结合量最高。 不同的外源化学物与血浆蛋白质结合的量不同，如安替比林不结合，丙烯巴比妥结合 50％，杀虫剂狄氏剂结合99％。暂时贮存库 * 肝和肾具有与许多外源化学物结合的能力。 * 体脂可占肥胖者体重的50％，占消瘦者体重的20％。外源化学物在脂肪中的贮存可降低其在靶器官中的浓度。 因此，这类外源化学物对肥胖者的毒性要比消瘦者低。 脂溶性有机物易于分布和蓄积在体脂内，如有机氯农药（氯丹、DDT、六六六）等。 * 如氟离子可替代羟基磷灰石晶格基质中的OH，使骨氟含量增加。 而铅和锶则替代了骨质中的钙而贮存在骨中。 * 屏障是阻止或减少外源化学物由血液进入某种组织器官的一种生理保护机制。但是这些屏障都不能有效地阻止亲脂性物质的转运。 * 生物转化的结果是改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。 * 又叫生物活化 * 1、水溶性显著增加； 2、是改变其毒效学性质。 终止药物的药效或降低外源化学物的毒性。（大多数）毒性增强，甚至产生致癌、致突变、致畸反应。（少数） 1相反应的作用主要是使被催化的底物暴露或获得一些功能基团，这些基团不仅增加反应产物的水溶性，而且使之易于进行2相反应。在2相反应中，内源性辅助因子与1相反应产物获得的功能基团作用而形成结合物。 * 2、生物转化酶类在体内持续地少量表达，可称为结构酶； 3、外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶 类合成，可称为诱导酶。 * 经胃肠道吸收的外源化学物，肝脏和肠道上皮限制了经口摄入外源化学物的全身生物活性作用（首过效应）。 吗啡：在小肠经细胞色素P-450的环孢菌素氧化反应及与葡萄醛酸结合反应，从而限制了这些药品的全身生物学活性。 不同的组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 * 内质网富含生物转化酶是因为经尿液或胆汁排泄的外源化学物多为脂溶性，在内质网脂质双层中易于溶解进行生物转化。高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜，而高水溶性物质的代谢酶多位于胞液。 * 醇、醛、酮氧化—还原系统和胺氧化 4、过氧化物酶依赖性的共氧化反应 * * 细胞色素P450超家族命名原则 ①相同氨基酸序列低于40%的，划分为不同的基因家族； ②40%以上的，划分为不同的亚族； ③高于55%的则属于同一亚族成员。 * * 细胞色素P450超家族命名方法 ①用斜体字CYP代表除小鼠和果蝇（Cyp）外所有物种的细胞色素P450基因； ②其后的阿拉伯数字代表基因族； ③再后的大写英文字母代表基因亚族（小鼠和果蝇