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制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿) 　　一、药物制剂质量研究由于制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵循药典相应制剂通则规定及制剂的特性要求。本原则主要对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。 1．性状　　制剂的性状项下，应依次描述样品的外形和颜色，如片剂是什么颜色的压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的颜色，片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂内容物的颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。注射液一般应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，都要特别描述清楚，对注射液的颜色应根据颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍的1号的为“无色”，浅于2号的为“几乎无色”，浅于4号的为“微黄色”，浅于6号的为淡黄色，浅于8号的为“黄色”。贮藏过程如性状有变化，应予以说明。 2．鉴别　　制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和与原料药相同的方法外，还应注意： ①由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验。 ②有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等。 ③由于制剂中辅料的干扰，应分离除去。常用的方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下鉴别。 ④由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。采用气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也可以其保留时间作为鉴别。 ⑤对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。 制剂的鉴别试验如采用原料药项下的鉴别时，其文字叙述应根据不同的剂型如何除去辅料进行描述。 3．检查　　各种制剂的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、工艺及稳定性考察，制订其他项目，如口服固体制剂（以片剂、胶囊剂为主）应制订含量均匀度，溶出度，释放度，有关物质（或已知杂质）等检查。注射剂应制订pH值、颜色（或溶液的颜色），有关物质（或已知杂质）、注射用粉剂或冻干品的干燥失重或水分，大输液的重金属与不溶性微粒等检查。 ①含量均匀度　　含量均匀度系指小剂量片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉剂等制剂中的每片（个）含量偏离标示量的程度。 中国药典对含量均匀度应用的指导原则是： （ⅰ）主要适用于规格含量小于10mg（含10mg）的品种。 （ⅱ）用于单个制剂（片、个或支）主药含量少，辅料较多且难混匀（主药含量在5％以下）的品种。 （ⅲ）用于急救、毒剧药品或安全范围小的品种。 （ⅳ）主要适用于口服固体制剂的品种。 除另有规定外，测定时取样数量，和当含量测定与含量均匀度所用方法不同时的校正，以及测定结果的判断，均按现行版中国药典附录的规定。在研制新药时应将含量均匀度的测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S的值，如要复试的样品，还应计算出A+1.45S的值。 ②溶出度　　溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶液、时间等条件下溶出度的程度以相当于标示量的百分率表示。它是评价药品制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法。中国药典对溶出度应用的指导原则是： （ⅰ）重点用于难溶性的药品品种，一般指在水中微溶或不溶的。 （ⅱ）用于因制剂处方与生产工艺造成临床疗效不稳定的品种以及治疗量与中毒量相接近的口服固体制剂（包括易溶性药品），对后一种情况应控制两点溶出量（第一点不应溶出过多）。 （ⅲ）检测方法的选择：转蓝法，以100转／分钟为主；桨法，以50转／分钟为主。溶出量一般为45分钟达70％，第三法用于规格小的品种。 （ⅳ）溶出介质应以水、0.1mol／L盐酸、缓冲液（pH值3－8为主）；若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇等或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），应有文献数据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物利用度比对。 溶出度测定中首先应按规定对仪器进行校正，然后对研究的制剂溶出度测定进行方法学研究，如选择转速，介质。取样时间，取样点等。待以上条件确定后还应在该测定条件下的线性范围，溶液稳定性等进行考察：如是胶囊剂，空心胶囊的影响也应考察。在研究新药制剂时，不论主药是否易溶于水，或是分散片，在工艺研究中均应对溶出情况进行考察，以便改进工艺。主药易溶于水的品种，如制剂过程不改变溶解性能，溶出度项目不一定订入标准中。如是仿制药，应与被仿制的制剂进行溶出度比较。 除另有规定外，测定时取样数量和对测定结果的判断均按现行版中国药典附录的规定进行。对研究的新药制剂应将测定方法，每份测定