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二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展 白树华 陈玉彬（沈阳药科大学制药系 沈阳 110015） 摘要 综述了近年来二氢吡啶类钙拮抗剂研究与开发的新品种，并介绍其结构、药理特征，评价了它们在心血管药物中的地位。 关键词 钙拮抗剂 二氢吡啶 心血管药　　 钙拮剂（Calcium antagonists）又称钙通道阻滞剂（Calcium channel blockcrs）能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力[1]。临床上钙结抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等[2]，是一类应用广泛的心血管药物。根据化学结构的不同，钙拮抗剂可分为4类[3]；⑴二氢吡啶类；⑵苯基烷胺类；⑶苯并硫类；⑷二苯基哌嗪类等。其中二氢吡啶类（Dihydropyridines,DHPs）钙拮抗剂是本世纪60年代后期研究开发的一类新型药物。自从1975年第一个二氢吡啶类钙拮剂硝苯地平（Nifedipine）上市以业来，已先后成功地研制了尼卡地平（Nicardipine）等十几个二氢吡啶类药物[4]。因本药物疗效显著、副作用小而倍受重视。本文对近期1,4—二氢吡啶类钙拮抗剂的进展作一概述。 1 二氢吡啶类钙拮抗剂的构效关系　　通过多年体内、外实验和放射配体结合实验研究，得出二氢吡啶类药物具有如下构效关系：①1,4—二氢吡啶环和NH基是必需基团，若二氢吡啶环氧化或还原，就会失去活性；②3,5位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增大；③4位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；④2，6位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；⑤X射线衍射表明，1,4二氢吡啶环为船式结构，苯环上的邻位或间位取代基使苯环同二氢吡啶环呈垂直状态，苯环上的取代基与4位H同侧，这种构像能增强与受体结合能力[5]。近年来，人们对二氢吡啶药物不断进行结构改造，使其在作用时间，生物利用度和选择性等方面取得了显著改善，一些具有明显化学和生物特点的新品种不断涌现。　　2 近期研制的品种　　2．1 Cinildipine(ERC-8653,1)　　日本富士株式会社1996年上市的长效二氢吡啶类钙拮抗剂，其酯基中双键为反式结构，具有钙通道阻滞作用。能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到缓慢长效降压作用。此外，还能选择性地作用于血管，使血管扩张。其口服2小时后达到最大药浓度，半衰期为8-9h，体内血浆蛋白结合率为77%-86%。毒性小，小鼠口服LD60为5g/kg。口服用药，每日一次，5-20mg。可治疗各种程度的高血压[6]。　　2．2 Arandipine(MPC-1304,2)　　日本Taiho公司于1996年上市的强效二氢吡啶类药物，能立体选择性地抑制钙通道，且与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。此外，还能作用于α肾上腺素表明，其S构型起主要药理作用。S型的降压作用为R型的150倍Arandipinc是消旋体[7]。其经胃肠道迅速吸收，在体内分布快，口服30分钟后达到最大血药浓度，血浆蛋白结合率为84%-95%。降压作用为硝苯地平的3倍，口服每日一次3-10mg。是一强效长效钙通道抑制剂[8]。　　2．3 Lercandipine(Rec-152375,3)　　意大利Recordati公司1997年上市的新型二氢吡啶类钙拮抗剂，能选择性地作用于血管，能使冠状动脉和外周血管扩张，具有平缓降压作用，其S构型为主要活性异构体。Lercandipine降压作用为尼群地平的2-3倍，作用时间也延长，心动过速等副作用较少[9]。口服每日一次，10mg或20mg。适用于轻、中度高血压的治疗。　　2．4 Watanidipine hydrochloride(AE00047.4)　　由日本Green Cross公司研制，是目前正在、进行Ⅲ期临床研究，具有长期降压作用的二氢吡啶类药物,其5位酯侧链为取代氨基苯烷基结构。在以往的二氢吡啶类药物中，如硝苯地平类似结构的钙拮抗剂，其侧酯基结构呈电中性，因而亲水差、吸收不好；尼卡地平结构的药物酯基虽引入了水溶性好的氨基侧链，有了较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗的作用。Green corss公司在寻找长效二氢吡啶类药物时，设想用一个取代的氨基和一个苯环代替尼卡地平等药物酯基侧链的氨基结构，通过苯环的脂溶性和大的取代基团的空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟代谢。根据这一设想，把以往有扩张血管作用的桂利嗪、氟桂利嗪和曼尼地平（5）等药物的二