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化合物晶形专利权利要求的表征及保护范围探讨 中国药科大学知识产权管理办公室 周和平 一、前言 　　对药物晶形的研究，已不仅仅是为了修饰与改进药物的某些性质，更重要的是形成无止境的延长市场保护的专利链。“从化合物专利，到多晶型物、制剂、代谢物、用途和超纯物专利。这些专利常常是一个接一个，当前一个专利要到期时，后一个专利就出现了。使得权利人享有超过专利保护期20的市场独占权”（摘自：“Abuse of Right Holder ”Wednesday, June 25, 2003 08:00 IST D G Shah）。这些专利常被指责为用“微小而含糊”的变化来延长原创药的专利寿命，使原创药公司不断地从老产品中获取利益，从而药物价格居高不下，同时削弱了研发新药的动力（摘译：EGA Press Release ，Tangled Patent Linkages Reduce Pharmaceutical Innovation. 1 July 2004）。 　　化合物晶形专利数量在药品专利中所占比例不断上升，成为延长药品专利保护的重要手段，其相关判例直接冲击企业研发、专利申请和诉讼策略，对我国化学原料药研究、生产尤其是出口的影响日渐增加。本文依据化合物晶形的性质，对权利要求中表征化合物晶形的物理参数类型进行归纳。参照中美药典对化合物晶形X-衍射数据记录的规定，着重分析权利要求中化合物晶形的X-衍射数据的表征方式，列举美国司法实践中有关晶形专利的若干判例，并探讨X-衍射数据限定化合物晶形的专利权利要求的保护范围。 二、多晶型物与晶形的含义及性质 1．多晶型物与晶形的含义 化合物均可以两种或多种结晶状态存在，此为物质的本能。结构相同的分子，结晶成不同的固体形式，称“polymorph”，译为同质多晶型、同质异像体、多晶型物、多晶形、多形体或多晶型物，等等。当涉及一个具体结晶形式时，常称“crystal form”，译为晶形、结晶形式或晶型。本文将前者统称“多晶型物”，后者统称“晶形”，以便叙述。 多晶型物：具有多晶型状态的物质。 晶行：具有多晶型状态的物质的某一特定晶型状态。 2．多晶型物的理化性质 　　分子结构相同但晶形不同时，有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度 和流动性。有些多晶型物由于形状或吸湿性而难于制成制剂。例如：针状结晶因带很多静电，从而显得非常粘。上世纪八十年代后期，由于仿制药晶形不同而导致其溶解度和生物利用度都比原研药差、以至于因无疗效造成事故之后，美国FDA对于药物活性成份的形式、形状、粒度分布要求非常严格。 3．多晶型物的有益效果 新晶形独特的理化性质赋予其各种效果。不过，并非每一种新晶形都具有独特的理化性质，并带来意想不到的有益效果的。所以，有美国律师认为：新的多晶形无须意想不到的性质就具有创造性，因为本领域技术人员不能预测结构、性质以及如何制备一个新的晶形。而日本专利代理人认为：“新结晶型的物理性质与公知化合物不同，例如吸湿性、稳定性等物性，或生物有效性等生理特性，与公知化合物相比具有优点时，则承认其创造性”（摘自：《化学和生物技术 技术申请文件的撰写与阅读》第2版，第116页，[日]渡边睦雄著，知识产权出版社）。我国专利界认为“已知化合物的不同物理形式与已知化合物本身具有相同的用途，只是新的物理形式可能改善了化合物的某些性能，如溶解性、稳定性、与某种物质的相容性等，当物理形式的改变给已知化合物带来意想不到效果时，就能满足专利法关于创造性的规定”（摘自：《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》第275页，张清奎主编，知识产权出版社）。 4．多晶型物是组合物 　　一般认为，多晶型物是一种组合物（Howard W. Levine，Jennifer S. Swan：《美国专利法与多形体》），即多晶型物由多种晶形组成。 5．多晶型物具有从不稳定向较稳定形式转变的必然倾向 　　多晶型物具有从不太稳定向较稳定形式转变的倾向。该转变率取决于各种晶形活化能以及自由能的差异（A Maureen Rouhi,CEN Washington，“The Right Stuff”Chemical Engineering News: Monday 24th February 2003）。 　　多晶型物从不太稳定状态向较稳定状态转变的这一趋势是绝对的。所谓“较稳定状态”的形成，可以是多晶型物中的不稳定晶形向稳定晶形转变，稳定晶形在多晶型物中的百分比不断增加，不稳定晶形逐渐减少甚至消失。笔者推测是否有可能由多晶型物中二种或二种以上的不同晶形组配，达到一定比例或者动态平衡后，使形成的多晶形物稳定。 　　多晶型物中的不稳定晶