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JTE―522的合成 　　摘要：为研究JTE-522的合成，用以大规模制备，以3-氟甲苯等为原料，经溴化、偶联、加成、环合、氯磺化、氨解反应得化合物4-（4-环己基-2-甲基恶唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即为最终产物JTE-522。结果显示，设计的合成路线，以3-氟甲苯计，六步反应总收率为14.1%。由此得出结论：合成路线合理，简便易行，适于大规模制备，所合成的目标产物JTE-522经FAB-MS和1H-NMR确证。 　　关键词：合成；制备；JTE-522；Tilmacoxib；COX-2抑制剂 　　中图分类号：G712 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）27-0275-02 　　JTE-522（Tilmacoxib）为一种新型、强效、高活性、高选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2）抑制剂，属昔布类非甾体抗炎药（NSAIDs），化学名为4-（4-环己基-2-甲基?f唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，由日本烟草（Tabacco）株式会社研制，主要用于治疗类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）和急性疼痛等，具有胃肠道副作用小、毒性低、选择性高、较好的口服抗炎活性等特点。近年来还发现其具有抑制肿瘤的作用。JTE-522对人同工酶COX-2的抑制作用是对COX-1的1176倍，是迄今为止发现的选择性很高的COX-2抑制剂。 　　一、合成路线设计 　　本文以3-氟甲苯、NBS等为原料，经自由基溴化反应得化合物（1）3-氟苄溴；以化合物（1）、环己基甲酰氯等为原料，经偶联反应得化合物（2）环己基3-氟苄基酮；以化合物（2）、盐酸羟胺等为原料，经亲核加成反应得化合物（3）环己基3-氟苄基酮肟；以化合物（3）、乙酸等为原料，经环合反应得化合物（4）4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基?f唑；以化合物（4）、氯磺酸等为原料，经氯磺化反应得化合物（5）4-（4-环己基-2-甲基?f唑-5）-2-氟苯基磺酰氯；以化合物（5）、氨水等为原料，经氨解反应得化合物（6）4-（4-环己基-2-甲基?f唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即为最终产物JTE-522。 　　二、实验部分 　　（一）仪器材料 　　RY-1熔点仪（天津市分析仪器厂，温度计未经校准），Micromass ZabSpec高分辨质谱仪，日本电子JNM-ECA-400超导NMR仪（TMS为内标）。 　　主要试剂纯度为A.R.或C.P.级；环己甲酰氯以环已甲酸为原料自制，产率90.7%，为无色透明液体；Pd（Ph3P）4以PdCl2为原料自制，产率94.6%，为黄绿色粉末状固体。 　　（二）实验步骤 　　1.3-氟苄溴的制备（分子式C7H6BrF，分子量189.03）。向500ml三颈圆底烧瓶加入102.0 g NBS（573.1mmol），66.0 g 3-氟甲苯（599.3mmol），150ml无水CCl4，0.5 g过样苯甲酰，电池搅拌，加热回流6h。待反应完毕，抽滤，滤液依次经水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，水泵减压蒸馏，得目标产物无色透明液体79.1g，产率为73.0%。 　　2.环己基3-氟苄基酮的制备（分子式C14H17FO，分子量220.29）。在干燥氮气的保护下，向1000ml三颈圆底烧瓶加入49.0 g锌粉（674.4mmol），3.5g Pd（Ph3P）4（3.0mmol），200 mL无水乙二醇二甲醚，机械搅拌，低温槽冷却至-20℃，滴加49.0 g环己基甲酰氯（334.2mmol）溶于50 mL无水乙二醇二甲醚的溶液，然后再缓慢滴加63.0 g 3-氟苄溴（333.3 mmol）溶于50ml无水乙二醇二甲醚的溶液。继续保持低温反应2h。逐渐回升至室温，反应过夜。停止反应，抽滤，滤液常压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，水泵减压蒸除溶剂，然后用油泵减压蒸馏，得目标产物无色粘稠油状液体40.0 g，产率为54.5%。 　　3.环己基3-氟苄基酮肟的制备（分子式C14H18FNO，分子量235.30，12C141H1819F14N16O分子量235.14）。向500ml三颈圆底烧瓶加入40.0g环己基-3-氟苄基酮（181.6mmol），150mL乙醇，17.5 g盐酸羟胺（251.8mmol），26.3 g乙酸钾（268.0mmol），加热回流3h，常压蒸除溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，水泵减压蒸除溶剂，粗产物用正庚烷重结晶，得目标产物白色针状晶体32.5g，产率为76.1%，m