肝硬化低钠血症.docVIP

肝硬化低钠血症 Andrés Cárdenas1，医学博士，医学硕士，Pere Ginès2，医学博士 消化和代谢性疾病临床研究所胃肠科1和肝病科2，巴塞罗那大学IDIBAPS研究所和CIBEREHD研究所，巴塞罗那，西班牙 要点 肝硬化晚期及腹水病人常出现高容量性低钠血症，即血钠＜130mEq/L。 肝硬化患者出现低钠血症的主要原因是动脉充盈不足引起的高精氨酸加压素血症。 发生低钠血症的肝硬化病人预后更差，更容易出现肝性脑病。在肝移植术后病人中，低钠血症可能会增加发病率，尤其是神经系统并发症，从而对病人的生存造成不利影响。 对高容量性低钠血症病人，限液或许可以预防血钠水平的进一步降低，但很少能够升高血钠水平。尚没有充足的临床资料支持高张盐治疗。高容量性低钠血症病人使用高张盐通常会导致肾钠潴留增加，引起腹水量增多和水肿。 绝大多数肝硬化高容量性低钠血症病人使用V2受体拮抗剂（Vaptan）后血钠水平会上升，但仅有一部分能恢复到正常水平。AVP受体拮抗剂治疗的有效性和安全性仅在短期治疗（一个月）被证实。 前言 肝硬化腹水患者肾排出自由水的能力通常下降（1）。一部分患者肾排水能力下降程度不重，仅在增加水摄入后测尿量才能检测到。这部分患者在摄水量正常时可以排出足够的水，从而维持血钠水平正常。但当摄入水增加时，比如住院期间给予静点大量的低张液体——5%葡萄糖，他们就可能会出现低钠血症。另一部分患者肾排水能力显著下降，摄入的水在体内潴留从而导致低钠血症和血浆渗透压降低。在肝硬化病程中，低钠血症发生在肾钠潴留之后。虽然体内钠和水总量都增加，但水增加的量更多，因此会出现低钠血症。高容量性或稀释性低钠血症定义是血钠水平低于130 mEq/L伴有腹水或水肿（2,3）。血钠的正常低限值135 mEq/L，相当一部分肝硬化病人血钠高于130 mEq/L而低于正常低限。这部分患者虽然不满足目前对低钠血症的定义，但他们同样存在与血钠低于130 mEq/L的患者类似的病理改变与临床特征，只是程度轻一些。患有肝硬化、低钠血症的病人除腹水、水肿外，通常伴有严重肝衰竭、肝性脑病发作、细菌感染，和/或胃肠道出血。肝硬化腹水患者1年内出现低钠血症的风险是14%，一年生存率是25%（4）。据估计，22%的晚期肝硬化患者血钠低于130 mEq/L，但在难治性腹水或肝肾综合征病人中，该比例可达50%（5）。大部分患者低钠血症与肾功能不全密切相关，提示预后差。近期的研究也发现在等待肝移植的肝硬化病人中低钠血症是决定预后的重要因素，低钠血症通常引起移植后发病率增加，尤其是神经系统并发症，生存率下降（6-9）。 发病机制 肝硬化患者水潴留的发病机制复杂，与精氨酸加压素（AVP）水平升高、滤过液输送到髓袢升支减少等多种因素有关。其中，AVP水平升高是肝硬化腹水患者发生水钠潴留的最重要的因素（10）。肝硬化患者血浆高AVP水平是由AVP非渗透压性释放所致，从而引起自由水吸收增加（图1）（10）。 图1 肝硬化高容量性低钠血症可能的发病机制。动脉血容量降低刺激压力感受器引起下丘脑释放激素，从而激活肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统(SNS)，AVP非渗透压性分泌增加，进而通过肾脏V2受体引起水潴留，通过V2受体引起动脉血管收缩。 AVP的生物学效应通过靶细胞的三种受体介导（11）。这三种受体属于G蛋白偶联受体，分别是V1a、V1b和V2。V1a和V1b通过第二信使细胞内钙离子与肌醇磷脂信号转导系统关联。V1a可引起血管平滑肌收缩、血小板聚集、肝糖原分解。V1b在垂体前叶表达，其介导促肾上腺皮质激素的释放（11）。 V2受体分布于集合管主细胞的基底侧膜，与AVP介导的自由水重吸收有关。AVP作用于V2受体引起的水重吸收是通过选择性的水通道蛋白（AQP）来实现的。其中最重要的一个水通道蛋白是AQP2。这种水通道在人和鼠的肾脏中被发现，几乎只存在于集合管的主细胞中（12，13）。AVP结合到V2受体会通过活化的G蛋白激活腺苷酸环化酶，促进环腺苷酸（cAMP）的合成。cAMP与蛋白激酶A的调节亚单位结合，后者进一步将将AQP2磷酸化。磷酸化的AQP2从胞浆的囊泡中移位到集合管细胞的管腔膜上，从而作为水通道增加水的通透性（图2）。 图2 集合管主细胞和细胞内精氨酸加压素（AVP）作用机制示意图。2A. 激素与基底侧膜上的V2受体结合，激活Gαs蛋白结合的腺苷酸环化酶，产生环单磷酸腺苷（cAMP）。cAMP进一步激活蛋白激酶A（PKA），后者使水通道2（AQP2）磷酸化。磷酸化后的水通道从胞浆移位到管腔膜，导致水的通透性增加，进而通过基底侧膜重吸收入毛细血管。2B. V2受体拮抗剂（Vaptans）通过阻断AVP结合到V2受体而抑制AVP功能。结果AQP2不再移位到顶端