朱曼：抗菌药物PKPD与给药方案优化201483.pptVIP

目前治疗策略存在的问题 对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。 单次自发突变频率：10-7 (10-6～10-8) 人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu 结果：许多耐药突变体出现。 防止细菌耐药的新策略 野生型 一步耐药突变体 两步耐药突变体 突变频率 ~ 10-7 突变频率 ~ 10-7 突变频率 ~ 10-14 （感染病灶中很少超过1010CFU的细菌数量 抗菌药物 防耐药变异浓度（Mutant Prevention Concentration，MPC） 当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 双次突变的可能性是很小的：(10 -6~ 10-8)2 = 10-12 ~ 10-16 含抗菌药物的琼脂平板 接种 1010 细菌 无菌落生长 菌落生长 高于野生型菌株MIC的抗菌药物浓度 高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度 孵 育 防耐药变异浓度（MPC） MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制109CFU（一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。 或指： 在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。 用于评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变体生长的能力。 2005年国际抗感染药物药理学会ISAP * Key Notes: ‘Run’ has double meanings: ‘Deploy and implement’ the services applications and get the revenue; ‘Chasing’ the revenue by introducing new attractive service applications. * * * ICM Styleguide-1-br.ppt 抗菌药物PK/PD与给药方案优化 朱 曼解放军总医院 药品保障中心 抗菌药物的分类及作用机理 抑制细菌核酸形成 氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA） 作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成 氨基糖苷类 四环素类 作用核糖体50s亚基 抑制蛋白质合成 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 干扰细菌细胞壁合成 ?-内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素 损伤细菌细胞膜 两性霉素B、制霉菌素 唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类 其它 磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类 （抑制结核环脂酸合成） 药代动力学（pharmacokinetics，PK） 指机体对药物的作用（What the body does to the drug）即药物体内过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。 PK参数 生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC) 吸收 生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 分布 药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。 氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。 代 谢 肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。 排 泄 主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2） 大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系统。 药效学 (pharmacodynamics，PD) 药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。 PD参数 最低抑菌浓度（MIC) 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的