急性肾损伤之病理生理学与生物标记(Biomarker)之最新进展.doc

急性腎損傷之病理生理學與生物標記(Biomarker)之最新進展 李柏葒、郭錦輯、高芷華 急性腎損傷是在臨床上常常會遇到的問題。傳統上可依照其病因區分為腎前(pre-renal)，腎因(intrinsic)，以及腎後型(post-renal)腎損傷。三者之中，腎前與腎因型腎損傷可為因果關係，亦可同時並存。近年來腎因型腎損傷已成為住院病人最常見的急性腎損傷，儘管醫學不斷在進步，有越來越多的支持系統可幫助醫師照顧病患，但在急性腎損傷病人的預後卻沒有明顯的改善，這主要是受限於缺乏敏感且快速的診斷指標以及對於急性腎損傷時的細胞和分子機轉不夠瞭解所致。在此介紹缺血性急性腎損傷及敗血性急性腎損傷，這兩種急性腎損傷是在重症病患最常見，希望藉由對病理生理機轉的瞭解， 讓臨床醫師瞭解早期診斷早期治療的重要性，以及重症透析觀念的建立。 急性腎損傷之病理生理學 缺血性急性腎損傷 缺血(ischemia)是臨床上最常見造成急性腎損傷的原因，其病理生理學包含了腎小管上皮細胞的受損、血管內皮細胞的功能異常以及發炎反應。 氧氣的缺乏會導致細胞內的腺嘌呤核甘三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)被迅速分解，使得細胞內鈣離子濃度上升，同時產生次黃嘌呤(hypoxanthine)。鈣離子可以活化下游的分解酵素對細胞骨架和細胞膜造成傷害；次黃嘌呤則是在組織再灌流(reperfusion)時，經由酵素分解為黃嘌呤(xanthine)，此過程會產生大量的過氧化氫(hydrogen peroxide)及氫氣自由基(hydroxyl radical)。此外，腎小管細胞的誘生型一氧化氮合成酶(inducible nitrogen synthase, iNOS)在缺氧時表現會增加，一氧化氮(nitric oxide, NO)產生後會與細胞內的超氧化物(superoxide)交互作用產生過氧硝酸根化合物(peroxynitrite)，這些活性氧分子(reactive oxygen species)可藉由氧化蛋白質，使脂質過氧化(peroxidation)，破壞脫氧核醣核酸(DNA)，誘發細胞計畫性凋亡(apoptosis)，對腎小管細胞造成傷害。目前有許多研究都在針對如何減少氧化損傷(oxidant injury)以期能夠降低腎臟所受到的傷害，edaravone及apotransferrin可抑制自由基與螯合具有還原活性之游離鐵，其在人類急性腎損傷的角色目前仍在研究中。 腺嘌呤核甘三磷酸被用罄後會造成細胞骨架的破壞，刷狀緣(brush border)會脫落或是內化，細胞間之緊密接合(tight junction)和黏著接合(adherens junction)消失，細胞極性(polarity)喪失。鈉鉀幫浦(Na+-K+ ATPase)會由基底膜(basolateral membrane)移開，導致近端腎小管對鈉的再吸收能力下降，鈉離子排除分率上升。受到傷害的腎小管細胞有可能存活或是死亡，這些死掉的細胞可以是細胞計畫性凋亡或非計畫性凋亡(necrosis)，掉落到管腔中後形成圓柱體(cast)，將管腔塞住，使得腎絲球過濾液從細胞與細胞間的鬆散間隙回流(back-leak)到腎臟間質(interstitial)，造成腎絲球過濾率持續下降。存活的上皮細胞具有卓越的再生能力，當腎臟開始進行修復，細胞會進行去分化(dedifferentiation)、細胞增生(proliferation)和再分化(differentiation)，細胞極性重新建立，腎功能開始恢復，病人的尿量增加，進入利尿期(diuretic phase)。 近年來越來越多的研究顯示血管內皮細胞的受損在許多疾病都佔有重要角色，血管內皮已被視為一種獨特的器官，可以是發炎反應的來源也可以是其攻擊目標。腎臟的血管受到傷害後自我調控的功能會受到影響，造成腎臟內血流分佈的改變，即使在再灌流後，由於血管持續收縮，組織會一直處在缺氧的狀態，這種情形在皮質髓質交界處最為明顯。在正常生理情況下，髓質外部原本就是處在相對低氧，但此處細胞代謝活性與能量需求卻偏高，因此在血流減少時傷害也就特別嚴重。此外，微循環的充血也會影響腎臟血流，內皮細胞受損後會變的腫脹(swelling)、呈現發泡狀(blebbing)、凋亡(death)、甚至從血管壁剝離，造成血管管徑狹窄。內皮細胞表面的黏附分子(adhesion molecules)像是第一型細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、戊型選擇素(E-selectin)等的表現會增加，促進白血球和內皮細胞的交互作用，聚集的白血球對血管造成阻塞，同時引起免疫反應造成內皮細胞功能異常。 發炎反應亦是缺血性急性腎損傷的主