青霉素类专用课件.ppt

一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 头孢菌素C Cephalosporins 来源 头孢菌属（Cephalosporium）真菌产生的天然Cephalosporins –Cephalosporium与青霉素近缘 结构特点 母核 –四元的β?内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环 7-NH2侧链（α-氨基己二酸单酰胺） 稳定性 Cephalosporins比Penicillins更稳定 –“四元环骈六元环”的环张力较小 –C2，C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭 C-３位乙酰氧基引起活性降低 较好的离去基团 –C-2,3间的双键及β?内酰胺环成较大的共轭体系 –易接受亲核试剂对β?内酰胺羰基的进攻 C-３位乙酰氧基引起活性降低 C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β?内酰胺环开环 Cephalosporins失活 提高活性的方法 C-7位侧链 C-3位取代基 7-ACA的制备 化学裂解法 –比较复杂，收率低 酶水解法 –难度比较大 与青霉素相比 可修饰部位 较多 上市的药物 较多 头孢氨苄 Cefalexin 头孢力新 先锋霉素IV 结构与命名 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物 发现-苯甘氨酸侧链 Penicillins结构改造的经验 将Ampicillin、Amoxicillin的侧链与7-ACA相接 口服的半合成Cephalosporins头孢甘氨 发现-头孢甘氨 能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌 使用较高浓度 在临床上不再使用 –易迅速代谢转化 成活性很差的去 乙酰氧基代谢产物 发现-Cefalexin 将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin 比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 C-3位取代基的重要性 C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物 使口服吸收更好 对一些G-活性更强 作用 对G+效果较好 对G-效果差 用于敏感菌所致感染的治疗 –呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 合成 7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相应的侧链缩合得 生产 7-ADCA 扩环 过敏反应 比Penicillins过敏反应发生率低 不引起交叉过敏反应 –没有共同的抗原簇 β?内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基 –生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇 构效关系 头孢菌素的换代 按发明年代的先后和抗菌性能的不同 在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代 第一代 六十年代初开始上市 敏感菌 –主要有β?溶血性链球菌和其它链球菌 –（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等 第二代 抗酶性能强 –用于对第一代产生耐药性的G- 抗菌谱广 –较第一代扩大 –对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效 第三代 对G+的抗菌效能普遍低于第一代 –（个别品种相近） 对G-的作用较第二代强 –抗菌谱扩大 –对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效； –耐酶性能强 第四代 3位带正电荷的季铵基 –正电荷增加药物对细胞膜的穿透力 具较强的抗菌活性 分代不科学 医生们的习惯叫法 开发商们的商业行为 本书不使用这种分类 头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium 结构和命名 （6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐 结构特点 第三代Cephalosporin 7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基 连有2-氨基噻唑 耐酶和广谱的解释 甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用 2-氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力 立体异构和活性 甲氧肟基通常是顺式构型（cis） Cis：Trans = 40～100倍 稳定性 光照，顺式向反式异构体转化 –钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体 –4小时后，可达到95%的损失 需避光保存 在临用前加注射水溶解后立即使用 作用 用于治疗敏感细菌引起的 –败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗 一、青霉素类 二、头孢菌素类 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 非经