【2017年整理】手性药物及手性合成.doc

手性，手性药物及手性合成 胡文浩，周 静 （华东师范大学化学系，上海 200062） 摘要:手性是自然界的属性，也是人类赖以生存的本质属性之一，在生命过程中发生的各种生化反应过程均与手性的识别和变化有关，从而联系到药物的手性，由于手性药物的对映异构体的药效也有差别，导致在药物合成过程中不对称合成成为重中之重。以乌苯美司为例，介绍了原料手性诱导合成和不对称催化合成方法，提出了不对称多组分反应在乌苯美司合成中的新应用。 关键词：手性，手性药物，手性合成，不对称催化，乌苯美司 文章编号：1005－6629(2009)05－0001－03 中图分类号：G633.8 文献标识码：B 手性是自然界的属性。手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体[1]。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关[2]。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的[1]。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（L-dopa，图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（gatifloxacin，图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（thalidomide, 又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。 因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题[2]。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 自19世纪Fischer进行了氢氰酸和糖的反应[3]，得到了不同比例的氰羟化物异构体，开创了不对称反应的研究领域以来，至今已有100多年的历史，不对称反应的发展历程经历了四个阶段[2]： 1. 手性源的不对称反应（chiral pool）： S*→T* 手性源S*经不对称反应进入了新的手性化合物T*中 2. 手性助剂的不对称反应（chiral auxiliary）： 藉助于手性助剂S*与反应底物A作用成为手性中间体AS*，经不对称反应得到的新的反应中间体S*T*，回收S*后，得到新的手性产物T*。 3. 手性试剂的不对称反应（chiral reagent）： 4. 不对称催化反应（chiral catalysis）： 在底物A进行不对称反应时加入少量的手性催化剂cat*，是它与反应底物和试剂形成高反应活性的中间体，催化剂作为手性模板控制反应物的对映面，经不对称反应得到新的手性产物T*，而cat*在反应中循环使用，达到手性增值或手性发大效应。 由于不对称催化反应是催化量的反应，对于产生大量手性化合物来讲是最经济和实用的技术，因此不对称催化反应是目前药物合成中研究和应用最广泛的合成方法。 下面以抗肿瘤药物乌苯美司（Bestatin）为例，介绍手性药物及其合成方法。 乌苯美司（结构式如图3所示）是一种新型的抗肿瘤药物，能干扰肿瘤细胞的代谢，抑制肿瘤细胞增生，使