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药物制剂的设计 张娜 药剂教研室 Main Contents 第一节 给药途径对制剂质量的要求 第二节 药物的理化性质 第三节 药物制剂处方前的研究 第四节 药物制剂的设计原则 第一节 临床给药途径对剂型的要求 设计和发展药物剂型的目的是为了满足临床治疗和预防疾病的需要； 针对疾病的种类和特点，需要有不同的给药途径，也就需要相应的剂型和制剂。 一种药物可制成多种不同的剂型，适合于不同使用目的，满足多种给药途径需要； 不同给药途径，不同剂型及制剂的体内过程不同，对药物作用的快慢、作用的强弱以及毒副作用等可以产生很大差别； Drug Discovery and Development Process Drug Discovery Timeline Why do these NCE’s fail? 39% - poor pharmacokinetic properties 29% - lack of clinical efficacy Cox 2 inhibitors… Does it improve enough on current drugs to result in patient usage? 21% - toxicity/side effects Most of the cost accrues in clinical trial. Efficient delivery requires multiple steps Chemistry to improve drug performance Synthetic pathway Cost/scalability Structure/function relationship Activity Solubility Permeability Selectivity Stability Novelty/patentability 给药途径对制剂质量的要求 口服给药 注射给药 皮肤给药 粘膜及腔道给药 Evaluation of factors affecting oral bioavailability 第二节 药物的理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括： 原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、 粒度、晶型、比旋度、光学异构体、 熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、 溶剂化/或水合状态等， 以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。 因此，建议根据剂型的特点及药品给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。 原料药理化性质、生物学性质及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。 一 药物的溶解度与pKa 溶解度常用一定温度下 100g 溶剂中 ( 或 100g 溶液或100ml 溶液 ) 溶解溶质的最大克数来表示。 例如咖啡因在 20 ℃水溶液中溶解度为 1.46%, 即表示在 l00ml 水中溶解 1.46g 咖啡因时溶液达到饱和。 溶解度的表示 溶解度是药物剂型设计时必须考虑的重要参数，由于药物的吸收与溶解度密切相关 当药物溶解度在微溶（1：100～1000）以下时，药物即易出现吸收问题。 表观溶解度（apparent solubility） 2. 药物的pKa 值 很多药物是在水中可解离的弱碱或弱酸， 它们的溶解度受溶剂系统及其pH的影响。 分别测定药物在酸性或碱性溶液中的溶解度可计算该药物的解离常数即pKa 值。 药物的解离常数 pka 值是表示药物酸碱性的重要指标 , 它实际上是指碱的共轭酸的 pka 值 , 因为共轭酸的酸性弱 , 其共轭碱的碱性强 , 所以 pka 值越大 , 碱性越强。 药物的酸碱强度按 pka 值可分为四级。 药物的酸碱强度 药物的pKa和溶液的pH与药物溶解度之间的关系可用Henderson-Hasselbalch方程式表示： 对弱酸： 对弱碱： 设溶液中药物的总浓度为S，未解离药物浓度为S0， 则解离药物浓度为（S – S0）， Henderson-Hasselbalch方程式可表示为： 对弱酸： pH = pKa + lg [(S –S0) / S0] 对弱碱： pH = pKa + lg [ S0/ (S –S0)] 可以看出，在水中难溶的弱碱性药物，pH减小一个单位，即可引起表观溶解度近10倍的增加； 同样，在水中难溶的弱酸性药物，pH增加一个单位，表观溶解度亦可增加近10倍； 溶液pH对药物解离度的影响 弱酸性药物在碱性条件下有更大的溶解度， 弱碱药物在酸性条件下有更大的溶解度， 两性离子型药物在远离等电点的酸性或碱性