特发性肺纤维化研究进展与防治策略.docVIP

特发性肺纤维化研究进展与防治策略 医师报|?2014-01-06?发表评论?分享 明晰疾病本质 依类别特征分层干预 ? ? ? ?客观地说，目前临床医生对纤维化性肺疾病仍知之甚少：病因和发病机制不清楚；在诊断和判断病情、预后方面仍存在很多困惑；重要的是，至今未找到确定有效且不良反应小的治疗药物。然而，这并不等于临床和科研工作毫无建树。事实上，自首次报道间质性肺疾病至今的近 80 年内，经过大量艰苦而细致的工作，人们对这类疾病的认识已取得长足进展，积累了有价值的循证医学证据。 【分类】从单一病理标准到兼顾临床与病理特征 ? ? ? ?1935年，Hamman和Rich首次报道以呼吸困难进行性加重为主要表现的病例，人们一直认为这是首次报道的寻常型间质性肺炎/特发性肺纤维化（IPF）。而目前看来，由于其病理改变主要为弥漫性肺泡损伤，诊断为急性间质性肺炎似乎更加合理。间质性肺疾病涵盖至少 200 多种累及肺间质的疾病，随着对这类疾病认识的加深，新病种被不断发现和定义，疾病命名和分类也在不断调整。 ? ? ? ?按照有无病因可查，可将这类疾病大体分为特发性和继发性肺间质纤维化，其中特发性间质性肺炎（IIP）是病因不明的间质性肺疾病的重要组成部分。1969年，Liebow等将IIP分类为寻常型间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、巨细胞性间质性肺炎和闭塞性细支气管炎间质性 肺 炎。1998 年，Katzenstein和 Myers 将分类调整为寻常型间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎性间质性肺炎、急性间质性肺炎和非特异性间质性肺炎。值得注意的是，这两种分类都是病理诊断，而非临床诊断。 ? ? ? ?2002年，美国胸科学会、欧洲呼吸学会首次发表“专家共识”，将IIP分类调整为特发性肺纤维化（病理改变为寻常型间质性肺炎）、脱屑性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、急性间质性肺炎（病理改变为弥漫性肺泡损伤）和非特异性间质性肺炎，首次区分临床和病理诊断。 ? ? ? ?2013年9月，《美国呼吸与危重症医学杂志》发表IIP最新分类：主要的特发性间质性肺炎、少见的特发性间质性肺炎和未分类的特发性间质性肺炎。主要的特发性间质性肺炎被进一步分为三类：（1）慢性纤维化性间质性肺炎，包括 IPF 和特发性非特异性间质性肺炎；（2）吸烟相关性间质性肺炎，包括闭塞性细支气管炎并间质性肺炎和脱屑性间质性肺炎；（3）急性或亚急性间质性肺炎，包括隐源性机化性肺炎和急性间质性肺炎。少见的特发性间质性肺炎包含特发性淋巴细胞性间质性肺炎、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症以及一些临床未能命名的病理改变。 【机制】肺泡上皮损伤和异常修复为关键环节 ? ? ? ?目前IPF的病因和确切发病机制仍未明确。由于慢性炎症模型可导致纤维化，因此既往认为炎症是这类疾病的主要发病机制，然而抗炎治疗并未取得预期疗效。目前认为，肺泡上皮细胞损伤和异常修复是导致肺纤维化的主要机制。损伤发生后，修复过程中不能完成正常的再上皮化过程，进而导致肺泡-毛细血管损伤。这一过程诱发细胞因子产生，成纤维细胞表面表达细胞因子受体，在细胞因子作用下聚集到损伤部位并增殖。 ? ? ? ?肌成纤维细胞是一类兼具成纤维细胞和平滑肌细胞特征的细胞，来源仍不清楚，有可能是循环中聚集而来的成纤维细胞和（或）肺泡上皮细胞。这类细胞产生过量的胶原等细胞外基质在肺纤维化过程中起重要作用。造成肺脏损伤的原因目前尚不清楚，病毒、自身抗体、化学物质吸入、药物、酸性 / 非酸性胃食管反流物等有可能是主要原因，氧化 - 抗氧化失衡在肺脏损伤发生过程中的作用也有大量文献支持。 ? ? ? ?家族性IPF约占IPF患者的5%，研究指出，这是一种常染色体显性遗传疾病，提示该病与基因突变有关。然而，目前对绝大多数的IPF患者的研究显示，尚未确定哪些基因异常与 IPF 发病相关。 【诊断】严格掌握筛查适应证 ?鉴别诱因 ? ? ? ?间质性肺疾病诊断需要临床、影像学和病理学家共同努力才能达成，而且应掌握肺活检适应证。不同间质性疾病可能导致相似的病理表现，一个患者的不同肺叶也可能具有不同病理表现。例如，当一个患者病理表现为非特异性间质性肺炎或机化性肺炎时，临床医生应寻找潜在病因，包括过敏性肺炎、胶原血管病或有药物暴露因素等，以进一步明确诊断。 ? ? ? ?2011年发表的IPF诊治指南明确指出，影像学确诊的病例无需行肺活检即可诊断。但诊断IIP还需排除已知诱因，如职业因素、吸入因素、胶原血管病和药物等。生物标志物对IIP的诊断意义尚未得到公认，有研究指出，某些生物标志物对鉴别IPF与非 IPF 有一定价值。Ohnishi和Casoni等发现，IPF患者血清肺表面活性物质