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病毒性心肌炎发病机制的研究进展 病毒性心肌炎 ( viral myocarditis， VMC)是一种由病毒感染后发生的心肌组织的局限性或弥漫性炎症改变，包括病毒对心肌的直接损害、 细胞免疫以及多种细胞因子等介导的心肌损害和微血管损伤。 近年来病毒性心肌炎的发病呈逐年上升趋势，其发病症状隐匿，且易发生心源性猝死，加重了其危害性。 本文就急性病毒性心肌炎发病机制进行综述。 1 病毒的直接损害作用 目前引起心肌炎的病毒有30余种，最常见的有柯萨奇 B 组2-5型和A组9型病毒。其次是艾柯病毒、腺病毒，还有流感病毒、心肌炎病毒、风疹病毒、脊髓灰质炎病毒、腮腺病毒、疱疹病毒、麻疹病毒、副流感病毒、肝炎病毒、狂犬病毒、天花病毒等[1]。柯萨奇 B 组( coxsackie viruses group B， CVB) 是引发 VMC的常见病毒，国内报道柯萨奇 B 组感染的人中占33-40%,以 CVB3 最常见。病毒感染后首先以补体介导的细胞毒作用使心肌直接损伤 。心肌细胞膜上有柯萨奇病毒 －腺病毒共同受体及补体促衰变因子，柯萨奇病毒和腺病毒受体( coxsackie virus and adenovirus receptor， CAR) 是柯萨奇病毒的特异性受体， 在感染宿主细胞过程中起着抗原识别和介导作用，其表达水平和分布在 VMC 易感性上起决定作用［2］。CAR是肠道病毒家族的受体，属于免疫球蛋白超家族的成员之一，在细胞表面的表达除受到细胞类型影响之外，当机体发生感染时表达水平会明显上升。补体促衰变因子( DAF) 是增强 CVB 与 CAR － DAF 受体复合物结合效率的辅助受体，有助于 CVB 通过 CAR 介导的内吞作用及其后发生的病毒复制 [3] 。 病毒感染心肌细胞，首先粘附到细胞表面，CVB 与 CAR 结合，DAF 作为协同因子， 与 CAR － DAF 复合体结合发生构象改变， 病毒 RNA 释放到胞质中复制病毒自身蛋白，即所谓的内在化［4］ 。由于 DAF 减少 ，大量补体激活， 产生补体介导溶细胞损伤， 同时多种 TLR 活化激发对病毒的炎症反应， 最终导致不可逆的心肌损伤［5］。CVB 感染后亦可激活细胞外调节信号调节酶 1 和 2( ERK1 / 2) ， 促进病毒的大量复制并导致心肌发生严重的炎症反应［6］， 还可通过其蛋白激酶 - A( protease - A )引起心肌细胞主要骨架蛋白复合体崩解， 直接损伤心肌细胞［7］ 。病毒感染除直接导致心肌细胞结构破坏 、功能损害外， 还可激活 Fas / FasL 通路、 Bcl22 家族、Caspase 家族，启动心肌细胞凋亡[8][9]， 导致心肌细胞损伤、 细胞丢失、心功能减退，尤其是 VMC 炎症早期，并且和病毒毒力有关。 2 免疫损伤 由于VMC 临床表现是在急性病毒感染之后出现的， 故很多专家认为心肌的损伤主要是免疫介导损伤，而非病毒直接损伤。 急性期的免疫应答是心肌炎恢复所必须的，VMC 急性期病毒特异性免疫应答可以去除感染的心肌细胞，促进心肌炎恢复；来自美国的研究指出，抗心脏的IgG滴度与心肌炎的预后密切相关，抗体对控制肠道病毒具有重要作用。感染后期则以细胞免疫 、自身免疫及体液免疫介导的心肌细胞损害为主， 表现为更广泛的心肌坏死和单核细胞浸润。 2. 1 细胞免疫 VMC 细胞免疫细胞主要包括 T 淋巴细胞、 NK 细胞和巨噬细胞等 。病毒感染第一周主要为 NK 细胞和巨噬细胞浸润心肌， NK 细胞可通过释放穿孔素直接杀灭病毒感染的心肌细胞， 在 VMC 早期主要起抗病毒作用[10]。 病毒感染第二周T 细胞为主要浸润细胞，病毒特异性的T细胞可使受感染的心肌细胞溶解。 T 细胞被激活成为细胞毒性淋巴细胞( CTL ) 后， 主要通过二种细胞介导途径杀伤靶细胞: 一是穿孔素/颗粒酶介导杀伤靶细胞[11]、Fas/FasL 作用诱导细胞凋亡[8]。穿孔素是存在于细胞毒性T淋巴细胞核自然杀伤细胞等杀伤性效应细胞包浆中的嗜酸性颗粒中的一种蛋白，有学者用穿孔素基因敲除小老鼠来观察穿孔素在CVB3感染中的作用，发现PKO(一种小鼠名)对CVB3感染的耐受性强于穿孔素（+）小鼠，且心肌炎恢复后快，后遗的组织改变少，表明穿孔素在细胞介导的细胞毒作用及其引发的免疫损伤中起重要作用[12]。有学者应用抗穿孔素抗体治疗,可减少小鼠急性病毒性心肌炎导致的心肌损伤[13]。 FasL/FasL 与靶细胞结合向细胞传递程序性死亡信号， 使心肌细在数小时内发生凋亡［8］， 同时 Fas /FasL 亦存在负反馈机制， 因此不至对心肌产生持续性损害 。研究还发现心肌组织骨桥蛋白( OPN) 在VMC 发病过程中高表达， 在 VMC 细胞免疫 组织修复和细胞凋亡