《蛋白质多肽药物制剂》.docVIP

蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展 药剂学 院系：化工与能源学院 专业：制药工程 班级：2009级2班 姓名：耿龙岗  蛋白质、多肽类药物制剂的研究进展 引言 随着生物技术的高速发展,近年来有大批基因工程药品进入市场,将成为21世纪的重要药品。基因工程药物大多属蛋白质及多肽类,这类药物相对于一般的西药来说有其自身的特点,为生物药剂学、制剂学带来一系列问题。这类药物的特殊性主要表现在:稳定性较差,诸多因素如温度、pH值、辅料的应用等均会影响其稳定性;在制剂过程中还需注意热原、微生物的污染;由于相对分子量较大,在血液中半衰期较短,在体内易被酶解等特点,因此需频繁给药。如用于抗病毒、抗肿瘤的IFN-r的冻干粉针剂,需连续使用9mo以上。长期用药存在许多不 便,注射给药也增加病人的痛苦。因此研究者从多方面进行了该类药物给药系统的设计,主要目标是控、缓释制剂。 结合目前国内外研究的进展，从给药途径区分蛋白质、多肽类药物有以下几种制剂： 注射给药途径的制剂 目前使用的蛋白质、多肽类注射剂多采用冻干技术以提高药物的稳定性,但不能解决频繁用药的问题,要解决这个问题需引入控、缓释制剂的应用。控释黄体激素释放激素(LHRH)微球注射剂是研究最深入、最成功的新制剂,首次上市的控释多肽微球注射剂为1986年由法国lpsen生物技术公司生产的LHRH类似物曲普瑞林(tryptorelin)微球注射剂。每注射一针,可缓释药物达1mo[1]。美国Genetech公司研制的IFN-r微囊制剂可缓释达1mo[2]。关于这类药物制剂,目前研究的方法主要究最多的是微粒递释系统。有[3]:将多肽类药物微囊化,使药物从微囊中缓慢释放出来;将多肽包裹于脂质体中,使多肽从脂质体中缓慢释放出来;在注射液中加入高分子聚合物(如透明质酸)提高粘度,延缓药物扩散速度等。其中研究最多的是微粒递释系统。另外,还有一些高新技术也正在应用于这方面的研究,现分别介绍如下。 多肽微球、微囊注射剂 系指采用生物可降解聚合物,特别是丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)为骨架材料,包裹多肽,蛋白质类药物制成的可注射微球剂。近年来研究较多的为复乳-液中干燥法(w/o/w-liquid drying pro-cess)。其工艺[4]为:将药物和一种天然高分子聚合物溶于水中成溶液或混悬液,作为内水相;油相为PLA或PLGA的二氯甲烷或醋酸乙酯溶液。在温度40e,高速搅拌下将油相缓慢滴入上述水相中制成W/O初乳,冰浴冷却至10e,倒入PVA水溶液中,经高速搅拌得到W/O/W复乳,搅拌蒸去有机 溶剂固化微球,离心洗涤,真空干燥后以60Co辐照灭菌。此法是目前制备多肽微球最常用的方法,它具有工艺稳定,设备简单等特点,且据报道药物包裹率可达100%[7]。在微球的制备中生物可降解聚合物是必不可少的骨架材料,目前对它们的代谢、毒性的研究和这类材料的开发应用有待于进一步深入发展以更好地服务于医药工业。 长效脂质体 脂质体是由脂质双分子层形成的封闭小囊泡,是一种定向药物载体,具有缓释特性,经淋巴吸收,蓄积于肝、脑、肺、骨髓、淋巴结等组织(与免疫功能相关的组织)。它可改变所包裹药物在机体内的空间和时相分布,显著减轻其毒副作用,增加治疗效果。动物实验证明,脂质体可提高1L-2对肿瘤的疗效;使Vss减少13倍,t1/2B从(41±617)min延长到(102±4.8)min。人体试验也证实t1/2B延长,因此可减少剂量,降低Cmax,从而减少毒性[8]。脂质体有许多优点,无毒,可生物降解;无或极 低免疫原性,因此不会导致宿主产生变态反应与自身免疫反应;可静脉注射;原料易得等。由于其对药物的包裹作用,可防止许多活性物质的降解与变质,且延长了药物的释放,起到缓释作用,减少给药次数,方便临床使用。长循环脂质体(LCL)是一类表面含有高分子物质的脂质体,是将亲水性大分子如聚乙二醇(PEG)及其衍生物等通过脂质锚镶嵌到脂质体膜上,在脂质体表面形成亲水层,从而降低了网状内皮系统的识别与吸收,延长了药物作用时间[9]。这里介绍一种用逆向蒸发法制备普通脂质体与长循环脂质体[10]。普通脂质体:分别精密称取大豆磷脂、胆固醇(4z1)混合;长循环脂质体:分别精密称取大豆磷脂、胆固醇(4z1)及自制PEG衍生物混合。各溶于CHCl3溶液,加入300mmol/L枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH=4),经超声分散成W/O型乳剂,再经旋转蒸发除去乳剂中的有机溶媒形成均匀脂质体,过微孔滤膜(≤200nm)得均匀粒径的脂质体。 口服给药制剂 口服给药是常用的一种用药途径,口服控、缓释制剂减少了用药次数,延长了有效血药浓度,使不良反应减少,是较理想的制