2.苯二氮卓类.ppt

第二章中枢神经系统用药 (Central Nervous System Drugs)  SAR (P 14-5): a. 5,5-双取代有效,且R1+R2=4-8，而大于8时则致惊厥。 b. 5-位可以是烷基、烯基或芳香基。 c. C2上的氧被其电子等排体硫取代，脂溶性增加，起效快，但失效也快。 Metabolism  生物异源物质 (xenobiotics), 进入机体后，对机体产生药理作用，另一方面，机体对药物也发生吸收、分布、代谢和排泄。药物代谢是药物在机体中的化学转化，是机体的一种解毒保护机能。 代谢往往分为两方面，第I：生物转化: 官能团转化，包括氧化、还原、水解等。 第2：结合反应(conjugation), 与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸，甘氨酸结合，生成极性更大的物质，便于排泄。 Barbiturates的代谢主要发生在肝脏中: 包括5-位氧化，N1-位氧化脱甲基，2-位氧化脱硫，及水解开环等。只要求掌握异戊巴比妥的代谢。 Syn of Amobarbital (P15)用丙二酸二酯合成法，在乙醇钠的催化下，在2未碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲基关环缩合。 60s初1，4-苯二氮草类首先应用于临床治疗失眠，抗焦虑的是最先发现氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠宁)，用于治疗紧张，焦虑，失眠。由于副作用小而被广泛重视。先后上市的大约有40种。 发展及结构改造：  可供改造的部位主要有：1,2,3,5,7-位。如: 硝基安定剂量小，无成瘾性，有抗癫痫活性。 4,5-位骈入四氢恶唑环，如:美沙唑仑。这是一类前药（Pro-drug）。含氧恶唑环在代谢过程中除去后发挥药效。是一作用较强的安定药。 1,2-位骈入咪唑环（或称为三唑环），受体的亲和力及代谢的稳定性增强，如:三唑仑，阿普唑仑，艾司唑仑，等。 3. 其它类 唑吡坦(Zolpidem)：第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，镇静催眠药作用非常强。其他副作用很小。极少产生耐药性和成瘾性，在欧美广泛应用。 即化合物在平衡时非水相中的浓度Co和水相中的浓度Cw之比值： P=Co/Cw 因P值效大，常用lgP。 非水相目前广泛采用正辛醇。因为溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定。 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能便于转运，到达作用部位。 缺 点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。 2. 苯二氮卓类 (Benzodiazepines and benzodiazepine-like drugs) 苯并氮杂草类是20世纪50年代后期发展起来的具有中枢抑制作用的药物，其中1， 4-苯二氮草类作用最强，因这类药物副作用较巴比妥类小，在临床应用上已成为镇静、 催眠、抗焦虑的首选药物，但久用也有成瘾性。 脒 氯氮卓(chlordiazepoxid，利眠宁) 后来发现氯氮卓分子中脒的结构及氮上的氧并不是生物活性所必需的，于是制得了 活性较强的地西泮(Diazepam，安定) 地西泮 通过对该类药物的构效关系研究，发现苯环上7位和2位取代基与生物活性有关，如硝西泮(Nitrazepam)、氯硝西泮 (Clonazepam)、氟西泮(Flurazepam)等在7位和2位具有吸电子取代的化合物 活性增强。 diazepam 的水解 （Hydrolysis）  1, 2-amide 和 4, 5-imine容易水解开环，生成二苯酮和甘氨酸。 4, 5位在酸性（胃酸）条件下开环，在碱性条件下（肠道）闭环，不影响生物利用度。 1，2位的开环 Metabolism of diazepam  主要在肝脏中代谢：1-位氮去甲基(N-CH3)成去甲地西泮，3-位羟基化，成奥沙西泮，位活性代谢物。形成的羟基代谢物与葡萄糖醛酸结合，排出体外。 本品临床用于治疗失眠，尤其对焦虑性失眠疗效极佳；也用于抗癫痫和抗惊厥。 艾司唑仑 EStazolam ,又名舒乐安定。 本品的化学结构为两个苯环，一个七元二氮杂环和一个五元杂环构成，母核为1， 4-苯并二氮杂草，在1，2位并入三唑环，增强了药物与受体的亲和力和代谢稳定性，因 此增强了药物的生理活性，C-7位吸电子的C1也使受体亲和力大为增加。 阿普唑仑 Alprazo