线粒体突变和心血管疾病等的关系研究进展.doc

学院：湘雅医学院 学科：分子生物学 班级：临床1011班 学号：2211101128 姓名：聂文远 线粒体突变和心血管疾病等的关系研究进展【摘要】? 线粒体是使细胞能量生成的场所，线粒体基因组（mitochondrial DNA，mtDNA）编码参与线粒体呼吸链的13个蛋白亚基，2个rRNA和22个tRNA。mtDNA突变是引起多因素疾病和部分遗传疾病的重要原因之一，本文介绍线粒体基因组学、mtDNA疾病模型，mtDNA突变导致心血管疾病等的临床特征及其治疗和预防的研究进展。 【关键词】? 线粒体； 突变； 心血管疾病 ??? 早在1963年，Nass等就发现在线粒体内有遗传物质DNA。1981年，Anderson等发表了人类mtDNA全序列。由于线粒体基因结构的阐明及遗传的半自主性,线粒体学成为独立的学科。20世纪90年代中期以来，以阐明 Leber 遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy, LHON）、家族性线粒体脑肌病以及线粒体肌病的分子遗传学特征为标志，线粒体医学兴起并取得快速发展，迄今已发现100多种不同类型的线粒体病，许多疾病如代谢疾病肿瘤、衰老、神经退行性疾病等均与线粒体异常相关。动物模型和人类研究证据均证明，线粒体病是由线粒体结构、生物化学或遗传改变导致的一组多系统疾病，累及全身多个组织和器官，其呼吸链酶复合物活性下降是线粒体病重要的生化特征，造成氧化呼吸链缺陷，既可原发于mtDNA、nDNA的突变，也可继发于线粒体结构和内环境的异常。英国资料表明mtDNA疾病的患病率为13500。 1? 线粒体基因遗传学和疾病模型 ??? 1.1? mtDNA的结构和遗传学特性 ??? 人类的mtDNA全长为16 596 bp,为非常紧凑的环状双链DNA。人类mtDNA上有37个编码基因，其中有13个蛋白质基因，包括1个细胞色素b基因，2个ATP酶复合体基因，3个细胞色素c氧化酶亚单位基因及7个呼吸链NADH脱氢酶亚单位的基因。 ??? 同型异源性是所有的线粒体基因组拷贝完全相同。异质性是有两个或更多的线粒体基因型，即细胞内同时存在野生型和突变型组成的mtDNA。当mtDNA突变影响线粒体基因组所有的拷贝，称同质的突变，反之仅影响基因组的一些拷贝，称异质的突变。出现异质性时，疾病的临床表现与阈水平密切相关。 ??? 线粒体基因组遗传具有3种基本特性:（1）mtDNA的标准遗传模式是严格的母系遗传。（2）mtDNA突变时，异质型细胞在有丝分裂和减数分裂过程中，野生型和突变的mtDNA随机分配到子代细胞中，这样经多次分裂后可产生野生型，突变同质型和突变异质型细胞，这种分离现象称为随机分离。（3）多态现象在mtDNA中较为普遍。 ??? 1.2? mtDNA疾病模型 ??? 通过线粒体胞质杂交，研究特异性mtDNA突变细胞效应和生化特性。在去除正常人细胞的mtDNA植入患者的突变线粒体，这一体系可检测异质mtDNA突变的不同水平的生理功能。线粒体胞质杂交，不但能为寻求某些线粒体突变的原因和致病mtDNA突变对细胞核的影响提供帮助，而且也可用于试验性基因治疗。 ??? 异质鼠首先由摘除其他单倍型而只有一个mtDNA突变单倍型的受精卵产生。在此基础上进一步制造出氯霉素抵抗嵌合鼠，这种鼠可以把mtDNA突变传递给后代并展现线粒体机能异常的特征。用携带体高水平细胞重组mtDNA胞质融入胚胎细胞的方法，Hayashi等培育出能传递致病性mtDNA缺失或突变的鼠模型。这种鼠出现肌肉和心血管机能障碍,肾衰竭合并乳酸酸中毒，贫血和环氧化酶缺乏。人mtDNA重组突变很少导致肾脏疾病，这个实验显示种属特异症状和体征。 ??? Larsson等在所选择的鼠组织中分离出Tfam基因，鼠模型为研究特异性临床特征和mtDNA疾病的相关性提供重要线索。例如，在出生后的模型小鼠海马回和大脑皮层破坏Tfam,其发育呈迟发性、退行性变，并逐渐破坏皮层细胞直到小鼠癫痫发作。这一研究表明,应激和神经紊乱可导致急性能量危机,有效控制mtDNA疾病患者的癫痫发作是解决这一急性能量危机的关键。 2? mtDNA与心血管疾病 ??? 2.1? mtDNA与心血管疾病相关 ??? 目前比较明确与mtDNA突变有关的心血管疾病包括原发性心肌病、心力衰竭、冠心病、高血压病等。扩张型及肥厚型心肌病患者心肌组织中常见多种mtDNA缺失突变,最常见的是7436片段缺失,它位于8637～16 073 bp,该片段缺失可造成呼吸链酶复合物功能严重障碍,ATP生成显著减少,如mtDNA突变积累到一定程度,细胞产生能量低于组织、器官发挥功能所需能量的最低阈值时,心脏功能将会出现不可逆转的衰竭。CorralDeb