肝性脑病研究进展.pptVIP

肝性脑病研究进展 肝性脑病（HE）定义 由于肝功能紊乱或肠道血液门体分流导致的神经精神综合症，表现为人格改变、智力缺陷、意识水平降低、行为异常等 近70%肝硬化病人有轻微肝性脑病征象，24-53%门体分流术病人存在肝性脑病症状 肝性脑病是重症肝炎的标志 HE分型 HE分型 C型HE： 发作性HE： 诱发性：胃肠出血、尿毒症、使用镇静药、摄入过多含氮食物、感染、便秘、脱水、低钾或高钾血症、低钠血症 自发性 复发性：1年内发作2次以上 持续性HE： 轻度（1级）、重度（2-4级）、治疗依赖性 轻微型HE：不用亚临床型HE 精神状态半定量West Haven分级标准 轻微型HE的诊断 诊断方法： 正式神经心理评估（Formal neuropsychological assessment） 简短神经心理测验组合（Short neuropsychological batteries） 计算机化试验（Computerized tests）：如临界闪光频率、反应时间 神经生理检测：脑电图、脑诱发电位等 轻微型HE的诊断 HE的发病机制：（一）氨中毒 氨是HE发病机制的关键因子 （1）氨的代谢： 肠蛋白质，氨基酸脱氨反应；尿素（20-25%）进入肠道，细菌尿素酶（包括H. pylori） 肾脏：谷氨酰胺脱氨 肝脏：尿素循环 骨骼肌： 在健康人动脉中的氨有50%由骨骼肌清除 尿素循环 骨骼肌、脑清除氨 （2）血、脑氨增加 Ong JP等报道肝硬化病人血氨增高，与HE严重程度相关 Kundra A等报道急性肝衰竭病人血浆氨水平增高，与HE严重程度相关 慢性肝病伴HE病人血浆氨水平与未伴HE病人高，但两组血氨超过正常上限的病人比例无显著差别 因此慢性肝病者血氨值增高不能确定也不能排除HE的诊断 （2）血、脑氨增加 正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）：慢性肝病伴轻度HE病人脑氨摄取、代谢率增加 伴通透/表面产物（permeability/surface area product ）增加，表明慢性肝衰竭者血、脑屏障对氨通透性增加 因此慢性肝病者对高蛋白饮食、胃肠出血等产氨情况高敏感 也解释这类病人神经功能失常程度与血氨浓度相关性不佳 （3）氨对脑能量代谢的影响 氨可抑制三羧酸循环限速酶α-酮戊二酸脱氢酶（α-ketoglutarate dehydrogenase）(50年代） 氨也可抑制丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase） 肝衰竭可导致脑及脑积液乳酸浓度增加，并直接与神经功能恶化相关，然而脑氧供给并不减少，说明乳酸增加是由于氧化代谢受抑制所致 （3）氨对脑能量代谢的影响 缺乏氧化代谢将导致细胞死亡，然而暴发性肝衰竭存活者并无神经功能缺陷 长时间高氨下脑ATP不降低 脑代偿机制： 回补（anaplerosis）途径：丙酮酸羧化酶、苹果酸酶 支链氨基酸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸氧化 血浆支链氨基酸下降，脑细胞为了存活进行蛋白分解，从而出现负氨平衡 （4）氨对谷氨酸能神经的影响 谷氨酸是哺育动物主要的兴奋性神经递质 谷氨酸能神经传递异常在HE发病机制中起着主要作用 脑细胞外谷氨酸浓度：轻度高氨影响轻微或无，但重度高氨细胞外谷氨酸浓度增加 （4）氨对谷氨酸能神经的影响 谷氨酸摄取：高氨可抑制谷氨酸摄取，星状胶质细胞以及神经细胞谷氨酸转运体（ GLAST 、GLT-1及EAAC1）mRNA与蛋白表达降低 谷氨酸受体：分为两大类，即亲离子（ionotropic）和亲代谢（metabotropic）受体 前者活化可导致离子通道开放，允许Na+, K+, Ca2+的转输 后者与G蛋白耦连，可改变不同酶（如磷脂酶C、D及腺苷环化酶）的活性和离子通道 （4）氨对谷氨酸能神经的影响 对亲代谢（metabotropic）受体的影响： 亲代谢受体分为3大类，I类刺激后可活化磷脂酶C，II与III类活化G蛋白可抑制腺苷环化酶 氨可抑制tACPD诱导的磷酸肌醇的形成 tACPD可增加对照神经元的微管相关蛋白（microtubule-associated protein, MAP-2）的磷酸化，但氨处理神经元后， tACPD诱导MAP-2去磷酸化 但氨可增强另类受体对腺苷环化酶的抑制 （4）氨对谷氨酸能神经的影响 氨对AMPA和Kainate受体的影响： 狗慢性肝性脑病AMPA或Kainate结合部位下降， 并且AMPA受体缺失与肝性脑病相关 急性肝衰竭大鼠AMPA或Kainate结合部位下降 然而Suarez I等报道免疫组化检测门体分流大鼠小脑AMPA受体，受体亚单位GluR1和GluR2/3免疫活性增加 （4）氨对谷氨酸能神经的影响 急性或慢性氨中毒均可影响NMDA受体，但两者作用不同： 急性大剂量