汉防己甲素注射液在肿瘤、矽肺、肝炎等临床治疗中的使用.doc

汉防己甲素注射液说明 汉防己甲素是从中草药粉防己的根块中提取的双苄基喹啉类生物碱，是一种天然非选择性钙通道阻滞剂，主要作用于钙离子通道，影响钙离子的跨膜转运以及在细胞内的分布利用。研究发现汉防己甲素具有降血压、消炎、镇痛、抗纤维化、抗癌和逆转耐药等多种药理作用， 临床上用于治疗肿瘤、矽肺、关节炎、高血压等疾病。此外，汉防己甲素在保护肝细胞、抗肝纤维化、降低门静脉高压及防治门脉高压等方面具有良好治疗效果。 【成份】 本品主要成份为汉防己甲素，为防己科植物粉防己（石蟾蜍）Stcphania Tctrandra Smoorc 的根中提取得到的一种生物碱。 【药理毒理】 1.药理 抗肿瘤药及镇痛药。本品能提高实验动物的痛阀，具有明显的镇痛作用。本品可使大鼠甲醛性足肿胀和关节肿胀有抑制作用。可使大鼠急性炎症血管通透性降低，减少嗜中性白细胞游出。其机理与抑制炎症前列腺素E的合成或释放有关。 本品可使大鼠实验性硅肺模型肺内苏丹IV及PAS阳性物明显减少和消失，肺泡间隔蛋白多糖荧光强度减弱，矽结节中心填充物减少。 本品还能通过抑制肿瘤耐药细胞表面P-糖蛋白的过度表达功能，增加化疗药物在肿瘤细胞内的积聚，增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。 2.毒理 本品最小致死量：蟾蜍前淋巴囊注射时为1000mg/㎏～1200 mg/㎏；小鼠腹腔注射时为700mg/㎏～800 mg/㎏；家兔注射时为40mg/㎏～42 mg/㎏。汉防己甲素可引起小鼠精子畸形率及微核率增高，对姐妹染色单体交换频率影响不大。 【抗肿瘤的临床研究】 1、直接抗肿瘤作用 田晖等采用MTT法测得汉防己甲素对人乳腺癌耐阿霉素细胞株MCF-7／Adr和人口腔上皮癌耐长春新碱株KBv200及其敏感株均有程度不等的细胞毒作用，对耐药株的IC50较对应的敏感株IC50分别高2．4和1．9倍。何琪扬等采用合盼兰计数法发现汉防己甲素对敏感急性白血病细胞株HL-60和抗三尖杉酯碱的HL-60细胞均有生长抑制作用，对抗性细胞的抑制作用强于敏感HL-60，表明抗药性细胞对汉防己甲素没有交叉抗性。 徐和平等发现汉防己甲素在1～40μg·mL-1之间对视网膜母细胞瘤HXO-Rb44细胞有明显抑制作用，清除药物后抑制作用逐渐消失，肿瘤细胞重新恢复增殖能力，推测汉防己甲素干扰DNA合成、抑制细胞分裂，对已完成DNA合成的细胞无影响。采用3H-TdR,3H-尿苷和3H-亮氨酸掺入法观察到40mg·L-1 汉防己甲素可使白血病L7712、肉瘤S180细胞DNA和RNA合成抑制80％ 以上，对蛋白质合成抑制较弱。去除汉防己甲素后，肿瘤细胞DNA合成速率仍继续下降，表明DNA复制模板受损。 Dong Y等观察到HL-60细胞经24μmol·L-1 汉防己甲素处理12h后可见细胞缩小，核碎裂，凋亡小体形成等典型的凋亡形态改变，DNA凝胶电泳见梯形条带。此外,人白血病U937细胞、人恶性淋巴瘤BM13674细胞、人神经胶质瘤细胞U138MG经汉防己甲素处理后也观察到典型的凋亡特征性改变。提示汉防己甲素可通过诱导肿瘤细胞凋亡而抑制肿瘤细胞生长。 2、放疗增敏作用 高令山等临床应用汉防己甲素合并小剂量放射冶疗肺癌97例，其中60例(61.9%)病灶有不同程度缩小，缩小大于1/2者31例。疗效优于单纯小剂量放疗组和单纯中药治疗组，提示汉防己甲素具有放疗增敏作用。 刘楠采用羟基磷灰石离心法观察到25、45、60μmol·L-1 汉防己甲素不影响有氧或缺氧条件下射线照射后白血病L7712细胞DNA单链产量，但可明显抑制其重接。各剂量点上汉防己甲素在照射前或后使用对肿瘤细胞DNA合成的影响无显著性差异。 徐和平等测定视网膜母细胞瘤HXO-Rb44细胞的生长曲线发现放射与汉防己甲素合用对肿瘤细胞的抑制作用优于单纯放射组和单纯汉防己甲素处理组，放射前后给药，二者无明显区别。0.1μg·mL-1低剂量时对肿瘤细胞无直接抑制作用，但可明显增加放射线对肿瘤细胞的杀伤作用，放射生存曲线变陡(平均致死剂量减少)。随药物浓度增加，平均致死量逐渐降低，但曲线肩区变化不明显，说明汉防己甲素主要通过抑制放射线引起的潜在致死性损伤的修复而起放射增敏作用。 Chang KH等观察到5.0mg·mL-1和7.5mg·mL-1 汉防己甲素明显增加放疗对人神经胶质瘤U138MG细胞的生长抑制作用，单用汉防己甲素或与放疗合用后细胞的DNA凝胶电泳均可见梯形条带。提示汉防己甲素诱导凋亡的作用在放疗增敏方面也有一定的影响。 3、减毒作用 阿霉素使人体内SOD活性降低和脂质过氧化物水平增加,被认为是阿霉素导致心肌损害的原因之一。李福全等采用阿霉素损害大鼠心肌模型，给予汉防己甲素 10 mg·kg-1·d-1×3次，血清肌酸激酶活性较单用阿霉素组明显降低，与维生素E组近似，