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基因与个性化医疗 卢大儒 复旦大学生命科学学院 上海市遗传学会 严峻的ADR现实 据报道，近年来在中国各级医院的住院病人中，每年至少有十九万二千人是死于药品不良反应（ADR），抗菌素占药物不良发应的第一位。中国每年有8万人死于抗生素滥用！中国已成为世界上滥用抗生素最为严重的国家之一。 美国每年因药物使用不当造成的死亡人数达到十万多人（两百万ADR）。 无效用药和有害用药 药物治疗希望解决安全和有效两个前提。实际上，很多人在有效性方面属于无效用药，或者疗效较差； 而在用药安全性方面，屡屡出现各种不良反应，不少为毒害作用，甚至导致死亡。 one drug fits all? 对症下药的局限性 以病为本到以人为本 大方向的正确性与个人具体结合 中医的医疗价值观 个体化医疗的相关因素 药物的质量、纯度、产地、剂型、厂家 性别：男，女 年龄：成人，儿童 其他疾病：相互作用 其他药物：药物相互作用及基因表达 生理状态：怀孕？ 饮食状况，生活环境 疾病分类：不同亚型 遗传因素； 基因多态性/基因转录/基因突变 药物遗传学(pharmacogenetics) 70年前，Synder 苯基硫脲（PTC）味盲； 二战期间，抗疟疾药物喹啉导致溶血，G6PDH基因缺陷； 异烟肼治疗肺结核失败源于NAT基因变异。 50年前，提出了pharmacogenetics 概念。 个体的遗传差异对药物的安全和疗效影响。 HGP发展， 延伸到： pharmacogenomics Father of Pharmacogenetics Malignant Hyperthermia (MH) 恶性高热（malignant hyperthermia） 是麻醉时发生的一种并发症。 当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、了中出现肌蛋白、骨骼肌中磷酸激酶升高等变化 Pharmacogenomics(药物基因组学) – 是更为广义的概念，是在整个基因组层面上研究药物反应的差异；还包含将人类基因组学的技术（如基因序列分析、大规模的基因表达分析和生物信息学）用于临床药物的开发和试验，其目的是为了检测、诊断和治疗导致疾病的遗传因素。 Pharmacogenetics Pharmacogenomics 基因与疾病 “HapMap”计划 国际人类基因组单倍型图计划，简称“HapMap”计划的实施（2003－2005）。该计划的目标是构建涵盖世界上各大种族的人类基因组DNA序列中SNP多态性位点及其单倍型图。在HapMap计划完成之际，它将成为当今最全面和最丰富的人类基因组SNP资源库，将为疾病遗传易感性、个性化医疗研究提供丰富的信息, 药物的遗传因素 基因转录组水平 直接从基因转录和蛋白表达水平，检测药物的有效性和毒副作用。具有直接的优点。如对肿瘤化疗，单抗药物的选择。 但是靶标复杂，常常无法通过外周血检测。 蛋白质组水平：基因转录翻译的延伸和发展 基因组水平 多态性：最早期、最根本的药物个性化预测。主要由人基因组SNP，STR等决定，能够预测。 基因突变：肿瘤细胞的基因突变与靶向药物 药物安全和有效性的影响因素 有效性： 药物前体因为代谢而激活； 药物与靶细胞的结合能力 药物与药靶的结合和活性 活性药物被代谢，降解和排出 安全性 药物在体内的代谢，降解和排出 药物在体内的非特异性结合和活性 药物的代谢和命运： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-------） 排泄 美国研制适用于黑人心脏病药物 美国FDA最近批准针对黑人的心脏病药物，在美国市场上出售(拜迪尔（BiDil）, NitroMed 制药公司) ，这是人类医药史上一次里程碑性的事件，拜迪尔能够切实地降低黑人心脏病的死亡人数，成为首例获得国家认可的针对具体人种的药物。 药物发明者是明尼苏达大学科恩博士,曾因为该药物对白人无效，FDA拒绝发放许可证。他通过分析受试者的种族分布，发现黑人患者对此药的反应明显比白人患者要好。此后，他一共找了1050名黑人心脏病患者，并给其中一半的人服用拜迪尔。结果服用拜迪尔的黑人患者死亡率减少了近一半！ CYP2D6-Polymorphism N-乙酰化转移酶2 基因（